Gramicidin S - Gramicidin S
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| Donnée clinique | |
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| Voies d' administration |
Topique |
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| Numero CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| Tableau de bord CompTox ( EPA ) | |
| Données chimiques et physiques | |
| Formule | C 60 H 92 N 12 O 10 |
| Masse molaire | 1 141 0,470 g · mol −1 |
| Modèle 3D ( JSmol ) | |
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| (Vérifier) | |
Gramicidin S ou Gramicidin Soviet est un antibiotique efficace contre certaines bactéries Gram-positives et Gram-négatives ainsi que certains champignons .
C'est un dérivé de la gramicidine , produit par la bactérie Gram positive Bacillus brevis . Gramicidin S est un cyclodécapeptide, construit comme deux pentapeptides identiques joints tête-bêche, formellement écrits comme cyclo (- Val - Orn - Leu -D- Phe - Pro -) 2 . C'est-à-dire qu'il forme une structure cyclique composée de cinq acides aminés différents, chacun étant utilisé deux fois dans la structure. Un autre point intéressant est qu'il utilise deux acides aminés peu courants dans les peptides : l' ornithine ainsi que le stéréoisomère atypique de la phénylalanine . Il est synthétisé par la gramicidine S synthétase.
Biosynthèse
La voie de biosynthèse de la Gramicidine S se compose de deux enzymes de peptide synthases non tribosomales ( NRPS ), la gramicidine S synthétase I (GrsA) et la gramicidine S synthétase II (GrsB), pour donner un produit sous forme de décapeptide cyclique. Dans la voie de biosynthèse, il y a au total cinq modules qui reconnaissent, activent et condensent spécifiquement les acides aminés en gramicidine S.Le module de départ GrsA se compose de trois domaines: domaine d'adénylation (A) où il incorpore l'acide aminé et l'active par adénylation en utilisant l'ATP, le domaine de thiolation (T) ou la protéine porteuse de peptidyle (PCP) dans laquelle l'acide aminé adénylé se lie de manière covalente au groupe 4´-phosphopantéthéine et celui-ci est chargé sur la sérine conservée dans le domaine T, domaine d'épimérisation (E) où il épimérise l'acide L-aminé en acide D-aminé. Le module de démarrage GrsA charge D-Phe sur le système.
Le deuxième groupe d'enzymes GrsB contient quatre modules , chacun contenant des domaines de condensation (C), d'adénylation (A) et de thiolation (T) et un domaine de thioestérase (TE) à la fin. Le domaine C forme une liaison peptidique entre deux acides aminés, D-Phe et L-Pro. L-Val, L-Orn et L-Leu sont incorporés séquentiellement par les trois modules suivants de GrsB. Après avoir répété à nouveau toute la synthèse du module, le domaine TE cyclise et libère les deux peptides et les dimérise ensemble pour former le produit final.
L'histoire
Gramicidin S a été découvert par le microbiologiste russe Georgyi Frantsevitch Gause et son épouse Maria Brazhnikova en 1942. Au cours de l'année, Gramicidin S a été utilisé dans les hôpitaux militaires soviétiques pour traiter l'infection et a finalement trouvé une utilisation sur les lignes de front du combat en 1946. Gause a reçu le prix Prix Staline de médecine pour sa découverte en 1946. En 1944, Gramicidin S a été envoyé par le ministère de la Santé de l'URSS en Grande-Bretagne via la Croix-Rouge internationale dans un effort de collaboration pour établir la structure exacte. Le chimiste anglais Richard Synge a prouvé que le composé était un antibiotique original et un polypeptide en utilisant la chromatographie sur papier. Il allait plus tard recevoir le prix Nobel pour ses travaux en chromatographie. La structure cristalline a finalement été établie par Dorothy Hodgkin et Gerhard Schmidt ; Margaret Thatcher a travaillé pendant un trimestre en 1947 avec Gerhard Schmidt sur l'antibiotique Gramicidin S, dans le cadre d'un projet de recherche de premier cycle. L'importance de la Gramicidin S et de la recherche sur les antibiotiques en général était si grande que Gause n'a pas été persécuté pendant la période du lysenkisme en URSS, contrairement à beaucoup de ses collègues. En effet, c'était son besoin de développer de nouvelles souches pour produire en masse des antibiotiques qui a permis des collaborations politiquement sanctionnées avec des généticiens comme Joseph Rapoport et Alexander Malinovsky, qui participeraient tous deux activement à la chute du lysenkoïsme.
Structure et effet pharmacologique
La Gramicidin S diffère des autres types de gramicidine en ce qu'elle est un décapeptide cyclique cationique et a une structure en feuillet bêta anti-parallèle. La molécule de Gramicidin S est amphiphile , avec des acides aminés hydrophobes (chaînes latérales D-Phe, Val, Leu) et un acide aminé chargé (L-Orn). Il présente une forte activité antibiotique contre les champignons Gram-négatifs et Gram-positifs et même plusieurs champignons pathogènes. Le mode d'action n'est pas entièrement convenu, mais il est généralement admis qu'il s'agit d'une perturbation de la membrane lipidique et d'une amélioration de la perméabilité de la membrane cytoplasmique bactérienne. Malheureusement, étant hémolytique même à de faibles concentrations, la gramicidine S n'est actuellement utilisée que comme applications topiques. De plus, la Gramicidin S a été utilisée comme spermicide et thérapeutique pour les ulcères génitaux causés par une maladie sexuellement transmissible .