Histone désacétylase 2 - Histone deacetylase 2
L' histone désacétylase 2 ( HDAC2 ) est une enzyme qui chez l' homme est codée par le gène HDAC2 . Il appartient à la classe des histones désacétylases responsables de l'élimination des groupes acétyle des résidus lysine dans la région N-terminale des histones centrales (H2A, H2B, H3 et H4). En tant que tel, il joue un rôle important dans l'expression des gènes en facilitant la formation de complexes répresseurs de transcription et, pour cette raison, est souvent considéré comme une cible importante pour le traitement du cancer.
Bien que le rôle fonctionnel de la classe à laquelle appartient HDAC2 ait été soigneusement étudié, le mécanisme par lequel HDAC2 interagit avec les histones désacétylases d'autres classes reste à élucider. HDAC2 est largement régulé par la protéine kinase 2 (CK2) et la protéine phosphatase 1 (PP1) , mais l'analyse biochimique suggère que sa régulation est plus complexe (comme en témoigne la coexistence de HDAC1 et HDAC2 dans trois complexes protéiques distincts). Essentiellement, le mécanisme par lequel HDAC2 est régulé n'est toujours pas clair en raison de ses diverses interactions, bien qu'un mécanisme impliquant le facteur associé à p300/CBP et HDAC5 ait été proposé dans le contexte de la reprogrammation cardiaque.
En général, HDAC2 est considéré comme une cible putative pour le traitement d'une variété de maladies, en raison de son implication dans la progression du cycle cellulaire. Plus précisément, il a été démontré que HDAC2 joue un rôle dans l'hypertrophie cardiaque , la maladie d'Alzheimer , la maladie de Parkinson , la leucémie myéloïde aiguë (LAM), l' ostéosarcome et le cancer de l'estomac .
Structure et mécanisme
HDAC2 appartient à la première classe des histone désactylases. Le site actif de HDAC2 contient un ion Zn 2+ coordonné au groupe carbonyle d'un substrat de lysine et d'une molécule d'eau. L'ion métallique facilite l'attaque nucléophile du groupe carbonyle par une molécule d'eau coordonnée, conduisant à la formation d'un intermédiaire tétraédrique. Cet intermédiaire est momentanément stabilisé par des interactions de liaison hydrogène et une coordination métallique, jusqu'à ce qu'il s'effondre finalement, entraînant la désacétylation du résidu lysine.
Le site actif HDAC2 se compose d'un tube lipophile qui mène de la surface au centre catalytique, et d'une « poche plantaire » contenant principalement des molécules d'eau. Le site actif est connecté à Gly154, Phe155, His183, Phe210 et Leu276. Le chausson est connecté à Tyr29, Met35, Phe114 et Leu144.
Fonction
Ce produit génique appartient à la famille des histones désacétylases . Les histones désacétylases agissent via la formation de grands complexes multiprotéiques et sont responsables de la désacétylation des résidus lysine sur la région N-terminale des histones centrales (H2A, H2B, H3 et H4). Cette protéine forme également des complexes répresseurs transcriptionnels en s'associant à de nombreuses protéines différentes, dont YY1, un facteur de transcription à doigt de zinc de mammifère. Ainsi, il joue un rôle important dans la régulation transcriptionnelle, la progression du cycle cellulaire et les événements de développement.
Pertinence de la maladie
Hypertrophie cardiaque
Il a été démontré que HDAC2 joue un rôle dans la voie régulatrice de l'hypertrophie cardiaque. Il a été démontré que des déficiences en HDAC2 atténuent l'hypertrophie cardiaque dans les cœurs exposés à des stimuli hypertrophiques. Cependant, chez les souris transgéniques HDAC2 avec la glycogène synthase kinase 3beta inactivée (Gsk3beta), une hypertrophie a été observée à une fréquence plus élevée. Chez les souris avec des enzymes Gsk3beta activées et des déficiences en HDAC2, une sensibilité au stimulus hypertrophique a été observée à un taux plus élevé. Les résultats suggèrent des rôles régulateurs de HDAC2 et GSk3beta.
Des mécanismes par lesquels HDAC2 répond au stress hypertrophique ont été proposés, bien qu'aucun consensus général n'ait été rencontré. Un mécanisme suggéré met en avant la phosphorylation dépendante de la caséine kinase de HDAC2, tandis qu'un mécanisme plus récent suggère une acétylation régulée par le facteur associé à p300/CBP et HDAC5 .
La maladie d'Alzheimer
Il a été constaté que les patients atteints de la maladie d'Alzheimer subissent une diminution de l'expression des gènes neuronaux. En outre, une étude récente a révélé que l'inhibition de HDAC2 via c-Abl par la phosphorylation de la tyrosine prévenait les troubles cognitifs et comportementaux chez les souris atteintes de la maladie d'Alzheimer. Les résultats de l'étude confirment le rôle de c-Abl et HDAC2 dans la voie de signalisation de l'expression des gènes chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Actuellement, les efforts pour synthétiser un inhibiteur de HDAC2 pour le traitement de la maladie d'Alzheimer sont basés sur un pharmacophore avec quatre caractéristiques : un accepteur de liaison hydrogène, un donneur de liaison hydrogène et deux cycles aromatiques.
la maladie de Parkinson
Les inhibiteurs d'HDAC ont été considérés comme un traitement potentiel des maladies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson . La maladie de Parkinson s'accompagne généralement d'une augmentation du nombre de protéines microgliales dans la substance noire du cerveau. Des preuves in vivo ont montré une corrélation entre le nombre de protéines microgliales et la régulation positive de HDAC2. On pense donc que les inhibiteurs de HDAC2 pourraient être efficaces dans le traitement de la perte de neurones dopaminergiques initiée par la microglie dans le cerveau.
Traitement du cancer
Le rôle de HDAC2 dans diverses formes de cancer telles que l'ostéosarcome, le cancer gastrique et la leucémie myéloïde aiguë ont été étudiés. La recherche actuelle se concentre sur la création d'inhibiteurs qui diminuent la régulation positive de HDAC2.
Interactions
Il a été démontré que l'histone désacétylase 2 interagit avec :
- Ataxie télangiectasie et liées à Rad3 ,
- BUB3 ,
- CDC20 ,
- CDH1 ,
- CHD3 ,
- CHD4 ,
- DNMT1 ,
- DEED ,
- EZH2 et
- FKBP3 ,
- GATA4 ,
- GTF2I ,
- HDAC10 ,
- HDAC1 ,
- HMG20B ,
- HSPA4 ,
- Facteur de cellule hôte C1 ,
- MTA1 ,
- MTA2 ,
- MXD1 ,
- Mad1 ,
- Protéine du domaine de liaison méthyl-CpG 2 ,
- PHF21A ,
- PPP1R8 ,
- RBBP4 ,
- RCOR1 ,
- RELA ,
- Protéine de rétinoblastome ,
- SAP30 ,
- SIN3A ,
- SMARCA5 ,
- SNW1 ,
- SUV39H1 ,
- facteur de transcription Sp1 ,
- facteur de transcription Sp3 ,
- TOP2B , et
- AA1 .
Voir également
Les références
Lectures complémentaires
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Liens externes
- HDAC2+protéine,+humain à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
- FactorBook HDAC2
- Aperçu de toutes les informations structurelles disponibles dans le PDB pour UniProt : Q92769 (Histone deacetylase 2) au PDBe-KB .
