Tyrosine kinase - Tyrosine kinase

Protéine tyrosine kinase
Hck protéine tyrosine kinase.png
pdb 2HCK , rendu en PyMOL
Identifiants
symbole Pkinase_Tyr
Pfam PF07714
InterPro IPR001245
INTELLIGENT TyrKc
PROSITE PDOC00629
SCOP2 13h / SCOPe / SUPFAM
superfamille OPM 186
protéine OPM 2k1k
CDD cd00192
Membraneux 3

Une tyrosine kinase est une enzyme qui peut transférer un groupe phosphate de l' ATP aux résidus tyrosine de protéines spécifiques à l' intérieur d'une cellule. Il fonctionne comme un interrupteur « marche » ou « arrêt » dans de nombreuses fonctions cellulaires.

Les tyrosine kinases appartiennent à une classe plus large d'enzymes connues sous le nom de protéines kinases qui fixent également les phosphates à d'autres acides aminés tels que la sérine et la thréonine . La phosphorylation des protéines par les kinases est un mécanisme important pour communiquer des signaux au sein d'une cellule ( transduction de signaux ) et réguler l'activité cellulaire, telle que la division cellulaire .

Les protéines kinases peuvent devenir mutées, bloquées en position « on » et provoquer une croissance non régulée de la cellule, ce qui est une étape nécessaire au développement du cancer. Par conséquent, les inhibiteurs de kinases, tels que l' imatinib , sont souvent des traitements efficaces contre le cancer.

La plupart des tyrosine kinases ont une protéine tyrosine phosphatase associée , qui élimine le groupe phosphate.

Réaction

Schéma du processus d'activation.

Les protéines kinases sont un groupe d'enzymes qui possèdent une sous-unité catalytique qui transfère le phosphate gamma (terminal) des nucléosides triphosphates (souvent ATP) à un ou plusieurs résidus d'acides aminés dans une chaîne latérale de substrat protéique, entraînant un changement de conformation affectant la fonction de la protéine . Les enzymes se répartissent en deux grandes classes, caractérisées par rapport à la spécificité du substrat : spécifiques à la sérine/thréonine et spécifiques à la tyrosine (le sujet de cet article).

Fonction

La kinase est une grande famille d'enzymes responsables de la catalyse du transfert d'un groupe phosphoryle d'un donneur de nucléoside triphosphate, tel que l'ATP, à une molécule acceptrice. Les tyrosine kinases catalysent la phosphorylation des résidus tyrosine dans les protéines. La phosphorylation des résidus de tyrosine provoque à son tour un changement dans la fonction de la protéine dans laquelle ils sont contenus.

La phosphorylation au niveau des résidus tyrosine contrôle un large éventail de propriétés des protéines telles que l'activité enzymatique, la localisation subcellulaire et l'interaction entre les molécules. De plus, les tyrosine kinases fonctionnent dans de nombreuses cascades de transduction de signaux dans lesquelles les signaux extracellulaires sont transmis à travers la membrane cellulaire vers le cytoplasme et souvent vers le noyau , où l'expression génique peut être modifiée. Enfin, des mutations peuvent entraîner l'activation constitutive de certaines tyrosine kinases, un état fonctionnel ininterrompu qui peut contribuer à l'initiation ou à la progression du cancer.

Les tyrosine kinases fonctionnent dans une variété de processus, de voies et d'actions, et sont responsables d'événements clés dans le corps. Les récepteurs tyrosine kinases fonctionnent dans la signalisation transmembranaire, tandis que les tyrosine kinases au sein de la cellule fonctionnent dans la transduction du signal vers le noyau. L'activité tyrosine kinase dans le noyau implique le contrôle du cycle cellulaire et les propriétés des facteurs de transcription . De cette manière, en effet, l'activité tyrosine kinase est impliquée dans la mitogenèse , ou l'induction de la mitose dans une cellule ; les protéines du cytosol et les protéines du noyau sont phosphorylées au niveau des résidus tyrosine au cours de ce processus. La croissance et la reproduction cellulaires peuvent dépendre dans une certaine mesure de la tyrosine kinase. La fonction tyrosine kinase a été observée dans la matrice nucléaire , qui comprend non pas la chromatine mais plutôt l' enveloppe nucléaire et un « réseau fibreux » qui sert à stabiliser physiquement l'ADN. Pour être précis, Lyn , un type de kinase de la famille Src qui a été identifié dans la matrice nucléaire, semble contrôler le cycle cellulaire . Les tyrosine kinases de la famille Src sont étroitement apparentées mais présentent une grande variété de fonctionnalités. Les rôles ou expressions des tyrosine kinases de la famille Src varient considérablement selon le type cellulaire, ainsi que pendant la croissance et la différenciation cellulaires. Les tyrosine kinases des familles Lyn et Src en général sont connues pour fonctionner dans les voies de transduction du signal. Il existe des preuves que Lyn est localisé à la membrane cellulaire; Lyn est associée à la fois physiquement et fonctionnellement à une variété de molécules réceptrices.

Les fibroblastes – un type de cellule qui synthétise la matrice extracellulaire et le collagène et qui est impliqué dans la cicatrisation des plaies – qui ont été transformés par le polyomavirus possèdent une activité tyrosine plus élevée dans la matrice cellulaire. De plus, il a été déterminé que l'activité de la tyrosine kinase est corrélée à la transformation cellulaire . Il a également été démontré que la phosphorylation d'un antigène T moyen sur la tyrosine est également associée à la transformation cellulaire, un changement similaire à la croissance ou à la reproduction cellulaire.

La transmission de la force mécanique et des signaux régulateurs sont tout à fait fondamentales dans la survie normale d'un organisme vivant. La protéine tyrosine kinase joue également un rôle dans cette tâche. Une protéine tyrosine kinase appelée pp125 est vraisemblablement à portée de main dans l'influence des adhérences focales cellulaires, comme indiqué par une localisation immunofluorescente de ladite kinase. Les adhérences focales sont des structures macromoléculaires qui fonctionnent dans la transmission de la force mécanique et des signaux de régulation. Parmi la communauté scientifique, pp125 est également appelée FAK (focal adhérence kinase), en raison de sa présence susmentionnée dans les adhérences focales cellulaires. La protéine tyrosine kinase pp125 est l'une des principales protéines contenant de la phosphotyrosine dans les cellules fibroblastiques non affectées (non transformées) d'oiseaux et de rongeurs (les cellules fibroblastiques sont expliquées ci-dessus en détail). Les fibroblastes sont un type cellulaire responsable de la cicatrisation des plaies et de la structure cellulaire chez les animaux, parmi un certain nombre d'autres tâches relativement mineures mais importantes qui ont lieu souvent ou occasionnellement. La séquence et la structure de pp125, par rapport aux bases de données de la National Biomedical Research Foundation et de GenBank, peuvent être assez uniques, ce qui signifie qu'il pourrait s'agir d'un nouveau membre de la famille des protéines tyrosine kinase. Cette protéine tyrosine kinase est jusqu'à environ 70 % unique par rapport à d'autres protéines tyrosine kinases, un chiffre différent de celui des membres réels d'une famille de protéines tyrosine kinase établie. De plus, la séquence d'acides aminés qui a été observée signifie indirectement qu'elle est associée au cytoplasme, la faisant ainsi partie d'un grand groupe de protéines tyrosine kinases cytoplasmiques. Il a été découvert lorsque des anticorps monoclonaux ont été observés pour le reconnaître. Les anticorps monoclonaux, provenant de cellules d'embryon de poulet transformées par pp60v-src, reconnaissent sept protéines différentes contenant de la phosphotyrosine. L'un de ces anticorps monoclonaux, nommé 2A7, reconnaît pp125, support de l'idée que pp125 est, en fait, une protéine tyrosine kinase.

La prolifération cellulaire, comme expliqué en détail ci-dessus, peut reposer en partie sur la tyrosine kinase. Une fonction tyrosine kinase a été observée dans la matrice nucléaire. Lyn, le type de kinase qui a été le premier à être découvert dans la matrice nucléaire, fait partie de la famille Src des tyrosine kinases, qui peuvent être contenues dans le noyau des kératinocytes en différenciation provoqués par le calcium. Lyn, dans la matrice nucléaire, parmi l'enveloppe nucléaire et la « toile fibreuse » qui stabilise physiquement l'ADN, s'est avérée fonctionner en association avec la matrice. En outre, il semblait être conditionnel au cycle cellulaire. La contribution de la protéine Lyn à l'activité tyrosine kinase totale au sein de la matrice nucléaire est cependant inconnue ; parce que le Lyn n'a été extrait que partiellement, une mesure précise de son activité n'a pas pu être gérée. Les indications, en tant que telles, sont que, selon Vegesna et al. (1996), les polypeptides Lyn sont associés à une activité tyrosine kinase dans la matrice nucléaire. Le Lyn extrait était enzymatiquement actif, offrant un support pour cette notion.

Encore un autre rôle possible et probable de la protéine tyrosine kinase est celui en cas d'insuffisance circulatoire et de dysfonctionnement d'organes causés par l'endotoxine chez le rat, où les effets des inhibiteurs tyrphostine et génistéine sont impliqués avec la protéine tyrosine kinase. Les signaux de l'environnement reçus par les récepteurs dans les membranes des cellules sont transmis dans le cytoplasme cellulaire. La signalisation transmembranaire due aux récepteurs tyrosine kinases, selon Bae et al. (2009), s'appuie fortement sur les interactions, par exemple, médiées par le domaine protéique SH2 ; il a été déterminé par expérimentation que la sélectivité du domaine de la protéine SH2 est fonctionnelle dans la médiation des processus cellulaires impliquant la tyrosine kinase. Les récepteurs tyrosine kinases peuvent, par cette méthode, influencer la signalisation du récepteur du facteur de croissance. C'est l'une des fonctions de communication cellulaire les plus fondamentales des métazoaires.

Régulation

Des changements majeurs sont parfois induits lorsque l'enzyme tyrosine kinase est affectée par d'autres facteurs. L'un des facteurs est une molécule qui est liée de manière réversible par une protéine, appelée ligand. Un certain nombre de récepteurs tyrosine kinases, bien que certainement pas tous, n'exercent pas d'activité protéine-kinase tant qu'ils ne sont pas occupés ou activés par l'un de ces ligands. Bien que d'autres recherches indiquent que les récepteurs restent actifs dans les endosomes, on pensait autrefois que l'endocytose causée par les ligands était l'événement responsable du processus d'inactivation des récepteurs. Les récepteurs activés des récepteurs tyrosine kinase sont internalisés (recyclés dans le système) en peu de temps et sont finalement délivrés aux lysosomes, où ils deviennent adjacents au travail des hydrolases d'acide catabolique qui participent à la digestion. Les complexes de signalisation internalisés sont impliqués dans différents rôles dans différents systèmes de récepteurs tyrosine kinase, dont les spécificités ont été recherchées. De plus, les ligands participent à la liaison réversible, les inhibiteurs se liant de manière non covalente (des inhibitions de différents types sont effectuées selon que ces inhibiteurs se lient à l'enzyme, au complexe enzyme-substrat ou aux deux). La multivalence, qui est un attribut qui intéresse particulièrement certaines personnes impliquées dans des recherches scientifiques connexes, est un phénomène caractérisé par la liaison simultanée de plusieurs ligands positionnés sur une unité à plusieurs récepteurs coïncidents sur une autre. Dans tous les cas, la liaison du ligand à son partenaire est apparente du fait des effets qu'il peut avoir sur la fonctionnalité de nombreuses protéines. Les récepteurs tyrosine kinases activés par un ligand, comme on les appelle parfois, présentent un attribut unique. Une fois qu'une tyrosine kinase réceptrice est liée à son ligand, elle est capable de se lier à la tyrosine kinase résidant dans le cytosol de la cellule.

Érythrocytes

Un exemple de ce système déclencheur en action est le processus par lequel la formation des érythrocytes est régulée. Les mammifères possèdent ce système, qui commence dans les reins où le signal de développement est fabriqué. Le signal de développement, également appelé cytokine , est l'érythropoïétine dans ce cas. (Les cytokines sont des régulateurs clés de la prolifération et de la différenciation des cellules hématopoïétiques.) L'activité de l'érythropoïétine est déclenchée lorsque les récepteurs des cytokines hématopoïétiques sont activés. Dans la régulation des érythrocytes, l'érythropoïétine est une protéine contenant 165 acides aminés qui joue un rôle dans l'activation de la protéine kinase cytoplasmique JAK. Les résultats de certaines recherches plus récentes ont également indiqué que les récepteurs de cytokine susmentionnés fonctionnent avec des membres de la famille des tyrosine kinase JAK . Les récepteurs de cytokines activent les kinases JAK. Il en résulte alors la phosphorylation de plusieurs protéines de signalisation situées dans la membrane cellulaire. Cela affecte ensuite à la fois la stimulation des récepteurs à médiation par les ligands et l'activation de la voie de signalisation intracellulaire. Les substrats des kinases JAK assurent la médiation de certaines réponses géniques et plus encore. Le processus est également responsable de la médiation de la production de cellules sanguines. Dans ce cas, l'érythropoïétine se lie au récepteur membranaire plasmique correspondant, dimérisant le récepteur. Le dimère est responsable de l'activation de la kinase JAK via la liaison. Les résidus tyrosine situés dans le domaine cytoplasmique du récepteur de l'érythropoïétine sont par conséquent phosphorylés par la protéine kinase activée JAK. Dans l'ensemble, c'est également ainsi qu'un récepteur tyrosine kinase pourrait être activé par un ligand pour réguler la formation d'érythrocytes.

Autres exemples

Des exemples supplémentaires d'activité de protéine tyrosine kinase influencée par un facteur, similaires à celui-ci, existent. Une protéine adaptatrice telle que Grb2 se liera aux résidus phosphate-tyrosine sous l'influence des protéines kinases réceptrices. Ce mécanisme est ordinaire et provoque des interactions protéine-protéine.

En outre, pour illustrer une circonstance supplémentaire, il a été déterminé que des facteurs associés à l'insuline influencent la tyrosine kinase. Les substrats des récepteurs de l'insuline sont des molécules qui fonctionnent dans la signalisation en régulant les effets de l'insuline. De nombreuses enzymes réceptrices ont une structure et une activité de récepteur tyrosine kinase étroitement liées, et il a été déterminé que l'enzyme réceptrice fondamentale ou prototype est l'insuline. Les substrats des récepteurs de l'insuline IRS2 et IRS3 ont chacun une fonction et une distribution tissulaire caractéristiques uniques qui servent à améliorer les capacités de signalisation dans les voies initiées par les récepteurs tyrosine kinases. Les molécules IRS-1 activées améliorent le signal créé par l'insuline. Le système de récepteurs de l'insuline, en revanche, semble diminuer l'efficacité de la signalisation endosomale.

Le système de récepteur de facteur de croissance épidermique , en tant que tel, a été utilisé comme exemple intermédiaire. Certains signaux sont produits à partir de la surface cellulaire réelle dans ce cas, mais d'autres signaux semblent émaner de l'intérieur des endosomes . Cette variété de fonctions peut être un moyen de créer des signaux spécifiques du ligand. Cela soutient l'idée que le trafic, un terme désignant la modification des protéines consécutive à la traduction de l'ARNm, peut être vital pour la fonction de signalisation des récepteurs.

Structure

Parmi un certain nombre de caractéristiques structurelles qui peuvent être reconnues dans toutes les protéines tyrosine kinases figurent un site de liaison à l'ATP, trois résidus que l'on pense être associés à la fonction du troisième groupe phosphate (souvent appelé groupe gamma-phosphate) d'un Molécule d'ATP liée à l'enzyme, et un site catalytique possible de l'enzyme qui est un acide aminé. Les deux séquences peptidiques sont également très courantes parmi les protéines tyrosine kinases.

Il existe plus de 100 structures 3D de tyrosine kinases disponibles à la Protein Data Bank . Un exemple est PDB : 1IRK ​, la structure cristalline du domaine tyrosine kinase du récepteur de l'insuline humaine .

Des familles

Les tyrosine kinases se répartissent en deux grandes familles :

Plus de 90 protéines tyrosine kinases (PTK) ont été trouvées dans le génome humain. Elles sont divisées en deux classes, les tyrosine kinases réceptrices et non réceptrices.

Récepteur

Informations complémentaires : récepteur tyrosine kinase

En 2004, 58 récepteurs tyrosine kinases (RTK) étaient connus, regroupés en 20 sous-familles. Ils jouent un rôle central dans diverses activités cellulaires, notamment la croissance (en signalant les neurotrophines), la différenciation , le métabolisme, l'adhésion, la motilité, la mort. Les RTK sont composées d'un domaine extracellulaire, qui est capable de se lier à un ligand spécifique, d'un domaine transmembranaire et d'un domaine catalytique intracellulaire, qui est capable de se lier et de phosphoryler des substrats sélectionnés. La liaison d'un ligand à la région extracellulaire provoque une série de réarrangements structurels dans le RTK qui conduisent à son activation enzymatique. En particulier, le mouvement de certaines parties du domaine kinase donne libre accès à l' adénosine triphosphate (ATP) et au substrat jusqu'au site actif. Cela déclenche une cascade d'événements par phosphorylation de protéines intracellulaires qui transmettent finalement ("transduisent") le signal extracellulaire au noyau, provoquant des changements dans l'expression des gènes. De nombreux RTK sont impliqués dans l' oncogenèse , soit par mutation génique, soit par translocation chromosomique, soit simplement par surexpression. Dans tous les cas, le résultat est une kinase hyperactive, qui confère aux cellules cancéreuses un stimulus de croissance aberrant, indépendant du ligand et non régulé .

Cytoplasmique/non récepteur

Informations complémentaires : tyrosine kinase non-récepteur

Chez l'homme, il existe 32 protéines tyrosine kinases cytoplasmiques ( EC 2.7.10.2 ).

La première tyrosine kinase non réceptrice identifiée était la protéine oncogène v-src . La plupart des cellules animales contiennent un ou plusieurs membres de la famille Src des tyrosine kinases. Un virus du sarcome du poulet s'est avéré être porteur de versions mutées du gène Src cellulaire normal. Le gène v- src muté a perdu l'inhibition intégrée normale de l'activité enzymatique qui est caractéristique des gènes cellulaires SRC (c- src ). Il a été découvert que les membres de la famille SRC régulent de nombreux processus cellulaires. Par exemple, le récepteur antigénique des lymphocytes T conduit à une signalisation intracellulaire par activation de Lck et Fyn , deux protéines structurellement similaires à Src .

Signification clinique

Article principal: inhibiteur de protéine kinase

Les tyrosine kinases sont particulièrement importantes aujourd'hui en raison de leurs implications dans le traitement du cancer . Une mutation qui rend certaines tyrosine kinases actives de manière constitutive a été associée à plusieurs cancers. L'imatinib (noms de marque Gleevec et Glivec) est un médicament capable de se lier à la fente catalytique de ces tyrosine kinases, inhibant son activité.

L'activité tyrosine kinase est également impliquée de manière significative dans d'autres événements qui sont parfois considérés comme très défavorables. Par exemple, une activité accrue de l'enzyme a été impliquée dans le dérangement de la fonction de certains systèmes, tels que la division cellulaire. Sont également incluses de nombreuses maladies liées à une inflammation locale telle que l'athérosclérose et le psoriasis, ou une inflammation systémique telle que la septicémie et le choc septique. Un certain nombre de virus ciblent la fonction tyrosine kinase pendant l'infection. Le virus du polyome affecte l'activité de la tyrosine kinase à l'intérieur de la matrice nucléaire. Les fibroblastes sont des cellules impliquées dans la cicatrisation des plaies et la formation de structures cellulaires dans les cellules de mammifères. Lorsque ces cellules sont transformées par le virus du polyome, une activité tyrosine plus élevée est observée dans la matrice cellulaire, qui est également corrélée à la prolifération cellulaire. Un autre virus qui cible la tyrosine kinase est le virus du sarcome de Rous , un rétrovirus qui provoque le sarcome chez les poulets. Les cellules infectées présentent des modifications structurelles évidentes et une régulation de la croissance cellulaire extrêmement inhabituelle. Les protéines tyrosine kinases codées par le virus du sarcome de Rous provoquent une transformation cellulaire et sont appelées oncoprotéines. De plus, la tyrosine kinase peut parfois mal fonctionner, ce qui conduit à un cancer du poumon non à petites cellules. Un cancer répandu et répandu, le cancer du poumon non à petites cellules est la cause de décès chez plus de personnes que le nombre total de cancers du sein, colorectal et de la prostate réunis.

La recherche a montré que la phosphorylation des protéines se produit sur les résidus de tyrosine à la fois par les récepteurs transmembranaires et les protéines tyrosine kinases associées à la membrane dans les cellules normales. La phosphorylation joue un rôle important dans la signalisation cellulaire qui régule le nombre et la variété des facteurs de croissance. Ceci est mis en évidence par l'observation que les cellules affectées par le virus du sarcome de Rous présentent des modifications structurelles évidentes et une absence totale de régulation normale de la croissance cellulaire. Les oncoprotéines codées par le virus du sarcome de Rous sont des protéines tyrosine kinases qui sont à l'origine de cette transformation cellulaire et sont nécessaires à cette transformation. L'activité de phosphorylation de la tyrosine augmente ou diminue également en conjonction avec des changements dans la composition cellulaire et la régulation de la croissance. De cette manière, une certaine transformation présentée par les cellules dépend d'un rôle que la tyrosine kinase démontre. Les protéines tyrosine kinases, ont un rôle majeur dans l'activation des lymphocytes . De plus, ils sont fonctionnels dans la médiation des voies de communication dans des types cellulaires tels que la chromaffine surrénale, les plaquettes et les cellules neurales.

Une tyrosine kinase peut devenir une enzyme non régulée au sein d'un organisme en raison d'influences discutées, telles que des mutations, etc. Ce comportement provoque des ravages ; les processus essentiels se désorganisent. Les systèmes sur lesquels repose l'organisme fonctionnent mal, entraînant souvent des cancers. La prévention de ce type de circonstance est hautement souhaitable. De nombreuses recherches ont déjà noté l'effet significatif que les inhibiteurs des enzymes protéine tyrosine kinase à fonctionnement radical ont sur les maladies apparentées. (Voir Inhibiteur de la tyrosine-kinase )

Cancer du poumon non à petites cellules

La réponse du cancer à un inhibiteur de la tyrosine kinase a été évaluée dans un essai clinique. Dans ce cas, le géfitinib est l'inhibiteur de la tyrosine kinase. Une fonction tyrosine kinase incorrecte peut entraîner un cancer du poumon non à petites cellules . Le géfitinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase qui cible le récepteur du facteur de croissance épidermique , induisant des résultats favorables chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules. Un cancer répandu et répandu, le cancer du poumon non à petites cellules est la cause de décès chez plus de personnes que le cancer du sein, colorectal et de la prostate réunis. C'est une forte motivation pour effectuer des recherches sur les inhibiteurs de la tyrosine kinase en tant que cibles potentielles dans le traitement du cancer. Le géfitinib, fonctionnant comme un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique, a amélioré les symptômes liés au cancer du poumon non à petites cellules et a entraîné des régressions tumorales radiographiques. Ceci est un exemple de l'efficacité d'un tel inhibiteur. Le processus d'inhibition montre comment le cancer se maintient. Des mutations dans le récepteur du facteur de croissance épidermique activent des voies de signalisation qui favorisent la survie cellulaire. Les cellules cancéreuses du poumon non à petites cellules deviennent dépendantes de ces signaux de survie. L'inhibition par le géfitinib des signaux de survie peut être un facteur contribuant à son efficacité en tant que médicament pour le traitement du cancer non à petites cellules.

Le géfitinib est bien supporté par les humains, et le traitement a entraîné un taux d'amélioration des symptômes de 43 % (avec une confiance de 95 % dans un intervalle de 33 % à 53 %) pour les patients ayant reçu 250 mg de géfitinib et 35 % (avec une confiance de 95 % dans un intervalle de 26 % à 45 %) pour ceux qui ont reçu 500 mg. Dans l'essai, le récepteur du facteur de croissance épidermique a montré une réponse rapide à l'inhibiteur, comme en témoigne l'amélioration des symptômes du cancer. Dans chaque groupe, des améliorations ont été notées après une seule semaine de traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique. L'application de géfitinib une fois par jour a entraîné une amélioration « rapide » des symptômes et des régressions tumorales chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules. Dans le domaine de la recherche médicale, il s'agit d'un exemple particulièrement significatif de l'utilisation d'un inhibiteur pour traiter le cancer associé à la tyrosine kinase. La chimiothérapie, la chirurgie et la radiothérapie étaient les seules options majeures disponibles avant les découvertes faites dans cet essai. Les effets secondaires du traitement oral par Gefitinib une fois par jour ont été considérés comme significatifs. Des diarrhées ont été rapportées chez 57 % des patients du groupe 250 mg et chez 75 % du groupe 500 mg. Un patient a eu une diarrhée plus sévère que le grade 2, avec jusqu'à six selles en une seule journée. En outre, un décès est survenu probablement en raison d'un traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique ; cependant, la corrélation n'est pas tout à fait claire. De plus, une toxicité cutanée a été observée chez 62 % des patients du groupe 250 mg. Néanmoins, les effets secondaires du géfitinib n'étaient que « généralement légers, gérables, non cumulatifs et réversibles ». Malheureusement, l'arrêt de la prise de l'inhibiteur peut être la seule stratégie d'inversion des symptômes défavorables. Le géfitinib représente toujours un traitement raisonnablement sûr et efficace par rapport à d'autres thérapies anticancéreuses.

De plus, le récepteur du facteur de croissance épidermique joue un rôle crucial dans la tumorigenèse , qui est la production d'une nouvelle tumeur. En 2010, deux anticorps monoclonaux et un autre inhibiteur de la tyrosine kinase à petite molécule appelé Erlotinib avaient également été développés pour traiter le cancer.

12 juillet 2013 La FDA a approuvé l'afatinib « récepteur multiple, ITK irréversible » pour le traitement de première intention des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) métastatique dont les tumeurs présentent une mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR)

La leucémie myéloïde chronique

BCR-ABL est une tyrosine kinase constitutivement activée qui est associée à la leucémie myéloïde chronique. Il est formé à partir d'un gène de fusion lorsque des morceaux des chromosomes 9 et 22 se brisent et échangent leur place. Le gène ABL du chromosome 9 se joint au gène BCR sur le chromosome 22, pour former le gène de fusion BCR-ABL. L'activité tyrosine kinase est cruciale pour la transformation de BCR-ABL. Par conséquent, son inhibition améliore les symptômes du cancer. Parmi les inhibiteurs actuellement disponibles pour traiter la LMC figurent l' imatinib , le dasatinib , le nilotinib , le bosutinib et le ponatinib .

Tumeurs stromales gastro-intestinales

Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont connues pour résister aux traitements de chimiothérapie anticancéreuse et ne répondent à aucun type de thérapie (en 2001) dans les cas avancés. Cependant, l'inhibiteur de la tyrosine kinase STI571 (imatinib) est efficace dans le traitement des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales métastatiques. Les tumeurs stromales gastro-intestinales consistent en un groupe de néoplasmes mésenchymateux formés à partir de précurseurs de cellules qui constituent le tissu conjonctif du tractus gastro-intestinal. La plupart de ces tumeurs se trouvent dans l'estomac, bien qu'elles puissent également être situées dans l'intestin grêle ou ailleurs dans le tractus intestinal. Les cellules de ces tumeurs possèdent un récepteur de facteur de croissance associé à une activité tyrosine kinase. Ce récepteur de facteur de croissance est appelé c-kit et est produit par un proto-oncogène ( c-kit ). La mutation de c-kit provoque l'activité constitutive de la tyrosine kinase, ce qui entraîne des tumeurs stromales gastro-intestinales cancéreuses. Les résultats de la mutation c-kit incluent une activité tyrosine kinase non restreinte et une prolifération cellulaire, une phosphorylation non régulée de c-kit et une perturbation de certaines voies de communication. Le traitement par imatinib peut inhiber les mécanismes de signalisation cellulaire non normaux dans les tumeurs stromales gastro-intestinales. Il en résulte des réponses significatives chez les patients et un contrôle durable de la maladie. En 2001, on ne doutait plus que cet inhibiteur puisse être efficace et sûr chez l'homme. De manière similaire, l'inhibiteur de protéine tyrosine kinase STI571 s'est avéré réduire de manière significative la taille physique des tumeurs ; ils ont diminué d'environ 65% en taille en 4 mois d'essai et ont continué à diminuer. De nouvelles lésions ne sont pas apparues et un certain nombre de métastases hépatiques ont complètement disparu. Le seul patient de l'étude est resté en bonne santé après le traitement. Il n'y a pas de moyen efficace de traitement pour les tumeurs stromales gastro-intestinales avancées, mais que STI571 représente un traitement efficace dans le cancer de stade précoce associé à c-kit constitutivement actif, en inhibant l'activité défavorable de la tyrosine kinase.

Inhibiteurs

Article principal: inhibiteur de la tyrosine kinase

Pour réduire l'activité enzymatique, les molécules inhibitrices se lient aux enzymes. La réduction de l'activité enzymatique peut désactiver un agent pathogène ou corriger un système qui fonctionne mal ; en tant que tels, de nombreux inhibiteurs d'enzymes sont développés pour être utilisés comme médicaments par le grand public.

GIST et Imatinib

Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont des tumeurs mésenchymateuses qui affectent le tractus gastro-intestinal. Les options de traitement ont été limitées. Cependant, l' imatinib , en tant qu'inhibiteur de l'enzyme défaillante, peut être efficace.

Leucémie myéloïde chronique et nilotinib

Si l'imatinib ne fonctionne pas, les patients atteints de leucémie myéloïde chronique avancée peuvent utiliser le nilotinib , le dasatinib , le bosutinib , le ponatinib ou un autre inhibiteur de l'enzyme de dysfonctionnement qui cause la leucémie. Cet inhibiteur est un inhibiteur hautement sélectif de la tyrosine kinase Bcr-Abl .

Autres

Le sunitinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase orale qui agit sur le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR), récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR), la tige récepteur du facteur de cellule et récepteur du facteur-1 de stimulation de colonies (Burstein et al. 2008)

Le géfitinib et l' erlotinib inhibent le domaine tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et peuvent être utilisés pour traiter le cancer du poumon et du pancréas où il y a souvent une surexpression de ce récepteur tyrosine kinase de surface cellulaire.

Les inhibiteurs de kinase peuvent également être médiés. La signalisation paracrine médie la réponse aux inhibiteurs de la kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique. Pour ce faire, la paracrine active le récepteur du facteur de croissance épidermique dans les cellules endothéliales de la tumeur.

Le dasatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase Src efficace à la fois comme sénolytique et comme traitement de la leucémie myéloïde chronique .

Exemples

Les protéines humaines contenant ce domaine comprennent :

AATK ; ABL ; ABL2 ; ALK ; AXL ; NOIR ; BMX ; BTK ; CSF1R ; CSK ; DDR1 ; DDR2 ; EGFR ; EPHA1 ; EPHA2 ; EPHA3 ; EPHA4 ; EPHA5 ; EPHA6 ; EPHA7 ; EPHA8 ; EPHA10 ; EPHB1 ; EPHB2 ; EPHB3 ; EPHB4 ; EPHB6 ; ERBB2 ; ERBB3 ; ERBB4 ; FER ; FES ; FGFR1 ; FGFR2 ; FGFR3 ; FGFR4 ; RGF ; FLT1 ; FLT3 ; FLT4 ; FRK ; FYN ; GSG2 ; HCK ; IGF1R ; ILK ; INSR ; INSRR ; IRAK4 ; ITK ; JAK1 ; JAK2 ; JAK3 ; KDR ; TROUSSE ; KSR1 ; LCK ; LMTK2 ; LMTK3 ; LTK ; LYN ; MATK ; MERTK ; MET ; MLTK ; MST1R ; MUSC ; NPR1 ; NTRK1 ; NTRK2 ; NTRK3 ; PDGFRA ; PDGFRB ; PLK4 ; PTK2 ; PTK2B ; PTK6 ; PTK7 ; RET ; ROR1 ; ROR2 ; ROS1 ; RYK ; SGK493 ; SRC ; SRMS ; STYK1 ; SYK ; CET ; TEK ; TEX14 ; TIE1 ; TNK1 ; TNK2 ; TNNI3K ; TXK ; TYK2 ; TYRO3 ; OUI1 ; ZAP70

Voir également

Les références

Liens externes