PTK2 - PTK2
La protéine tyrosine kinase 2 PTK2 ( PTK2 ), également connue sous le nom de kinase d'adhésion focale ( FAK ), est une protéine qui, chez l'homme, est codée par le gène PTK2 . PTK2 est une protéine kinase associée à l'adhésion focale impliquée dans l'adhésion cellulaire (comment les cellules se collent les unes aux autres et à leur environnement) et les processus de propagation (comment les cellules se déplacent). Il a été démontré que lorsque FAK était bloqué, les cellules cancéreuses du sein devenaient moins métastatiques en raison d'une mobilité réduite.
Fonction
Le gène PTK2 code pour une protéine tyrosine kinase cytosolique qui se trouve concentrée dans les adhérences focales qui se forment entre les cellules se fixant aux constituants de la matrice extracellulaire . La protéine codée est un membre de la sous-famille FAK de protéines tyrosine kinases qui comprenait PYK2 , mais manque de similarité de séquence significative avec les kinases d'autres sous-familles. Il comprend également un grand domaine FERM .
À l'exception de certains types de cellules sanguines, la plupart des cellules expriment FAK. L' activité de la tyrosine kinase FAK peut être activée, ce qui joue un rôle clé dans la première étape de la migration cellulaire. L'activité FAK déclenche des voies de transduction de signaux intracellulaires qui favorisent le retournement des contacts cellulaires avec la matrice extracellulaire, favorisant la migration cellulaire. FAK est nécessaire pendant le développement, avec une perte de FAK entraînant la létalité. Il semble paradoxal que FAK ne soit pas absolument nécessaire à la migration cellulaire et puisse jouer d'autres rôles dans la cellule, notamment la régulation du suppresseur de tumeur p53 . Au moins quatre variants de transcription codant pour quatre isoformes différentes ont été trouvés pour ce gène, mais les natures complètes de seulement deux d'entre eux ont été déterminées.
FAK est une protéine de 125 kD recrutée en tant que participant à la dynamique d'adhésion focale entre les cellules et joue un rôle dans la motilité et la survie cellulaire. FAK est une tyrosine kinase non réceptrice hautement conservée, initialement identifiée comme substrat de la protéine oncogène tyrosine kinase v-src . Cette kinase cytosolique a été impliquée dans divers rôles cellulaires, notamment la locomotion cellulaire, la réponse mitogène et la survie cellulaire. FAK est généralement situé au niveau de structures connues sous le nom d'adhérences focales, qui sont des structures multiprotéiques qui relient la matrice extracellulaire (ECM) au cytosquelette cytoplasmique . Les composants supplémentaires des adhérences focales comprennent l' actine , la filamine , la vinculine , la taline , la paxilline , la tensine et la RSU-1 .
Régulation
Le FAK est phosphorylé en réponse à l' engagement de l' intégrine , à la stimulation du facteur de croissance et à l'action des neuropeptides mitogènes . Les récepteurs d'intégrine sont des glycoprotéines transmembranaires hétérodimères qui se regroupent lors de l'engagement de l'ECM, conduisant à la phosphorylation de FAK et au recrutement d'adhérences focales. L'activité de FAK peut également être atténuée par l'expression de son inhibiteur endogène connu sous le nom de nonkinase liée à FAK (FRNK). Il s'agit d'une protéine tronquée constituée uniquement du domaine non catalytique carboxy-terminal de FAK.
Rôle dans l'apoptose
Au cours de la signalisation apoptotique précoce dans les cellules endothéliales humaines, FAK est clivé par la caspase 3 à Asp-772, générant deux fragments FAK d'environ 90 et 130 kDa de longueur. Le plus petit fragment FAK est appelé « killer FAT » et devient le domaine associé à la signalisation de la mort. Tout au long de l'apoptose, FAK est un contributeur important à l'arrondissement des cellules, à la perte de contacts focaux et aux formations membranaires apoptotiques telles que le blebbing , qui implique la contraction de l'anneau d'actine cortical et est suivi d'une condensation de la chromatine et d'une fragmentation nucléaire. La surexpression de FAK entraîne une inhibition de l'apoptose et une augmentation de la prévalence des tumeurs métastatiques.
Structure
La kinase d'adhésion focale a quatre régions définies, ou domaines de structure tertiaire . Deux de ces domaines, le domaine FERM N-terminal et le domaine Kinase forment une interaction auto-inhibitrice. Cette interaction - que l'on pense être le résultat d'interactions hydrophobes entre les deux domaines - empêche l'activation du domaine Kinase, empêchant ainsi la fonction de signalisation de FAK. Il a été démontré que la libération de cette interaction auto-inhibitrice se produit dans les adhérences focales - mais pas dans le cytoplasme - et par conséquent, on pense qu'elle nécessite une interaction avec les protéines d'adhérence focale, potentiellement en raison des forces mécaniques transmises à travers l'adhérence focale.
C-terminal
Une région carboxy-terminale de cent cinquante-neuf acides aminés, le domaine de ciblage d'adhérence focale (FAT), s'est avérée responsable du ciblage de FAK vers des adhérences focales. Ce domaine est composé de quatre hélices alpha disposées en faisceau. L'hélice N-terminale contient une tyrosine phosphorylable (Y925) impliquée dans la transduction du signal. Il a été démontré que deux patchs hydrophobes entre les hélices - l'un formé par la première et la quatrième hélice, l'autre formé par la deuxième et la troisième hélice - se lient à de courts domaines hélicoïdaux de Paxillin .
N-terminal
La fonction du domaine amino-terminal est moins claire, mais il a été démontré qu'il interagissait avec la sous-unité de l'intégrine bêta-1 in vitro et qu'il serait impliqué dans la transduction des signaux des clusters ECM-intégrine. Cependant, une étude a remis en question l'importance de cette interaction et a suggéré que l'interaction avec la région cytoplasmique de la sous-unité de l'intégrine bêta-3 est importante.
Les domaines amino-terminaux de FAK partagent une similitude de séquence significative avec le domaine de la bande 4.1 identifié pour la première fois dans les érythrocytes. Ce domaine de la bande 4.1 se lie à la région cytoplasmique des protéines transmembranaires comprenant la glycophorine C, l'actine et la spectrine. Cela suggère que la région amino-terminale de FAK peut avoir un rôle dans l'ancrage du cytosquelette, la nature exacte de ce rôle n'a pas encore été clarifiée.
Domaine catalytique/régulateur
Entre les régions amino et carboxy se trouve le domaine catalytique. La phosphorylation de la boucle d'activation dans ce domaine kinase est importante pour l'activité kinase de FAK.
Signification clinique
Les taux d'ARNm de FAK sont élevés dans environ 37 % des tumeurs séreuses de l'ovaire et environ 26 % des cancers du sein invasifs , et dans plusieurs autres tumeurs malignes.
En tant que cible médicamenteuse
Inhibiteurs de FAK
En raison de l'implication de la FAK dans de nombreux cancers, des médicaments qui inhibent la FAK sont recherchés et évalués, par exemple en 2012 : PF-573 228 (PF-228), PF-562 271 (PF-271), NVP-226 , Y15 (1, tétrachlorhydrate de 2,4,5-benzènetétraamine) et PND-1186 ,
En 2013, GSK2256098 et PF-573 228 avaient terminé au moins un essai de phase 1.
Les inhibiteurs de FAK supplémentaires dans les essais cliniques en 2014 étaient : VS-6062 (PF 562 271), VS-6063 (PF-04554878 defactinib ) et VS-4718 (PND-1186) (tous les trois sont des inhibiteurs de kinase compétitifs avec l'ATP). Le VS-6063 faisait l'objet d'un essai de phase II chez des patients atteints d' un cancer du poumon non à petites cellules mutant KRAS (ID d'essai : NCT01951690) pour voir comment la réponse dépend des mutations INK4a/Arf et p53 associées à la tumeur .
En 2015, un essai du VS-6063 sur le mésothéliome a été interrompu prématurément en raison de « mauvaises performances ».
Interactions
Il a été démontré que PTK2 interagit avec :
Voir également
Les références
Lectures complémentaires
- Iwata S, Ohashi Y, Kamiguchi K, Morimoto C (juin 2000). « Signalisation cellulaire médiée par la bêta 1-intégrine dans les lymphocytes T ». Journal des sciences dermatologiques . 23 (2) : 75-86. doi : 10.1016/S0923-1811(99)00096-1 . PMID 10808124 .
- Schaller MD (juillet 2001). "Signaux biochimiques et réponses biologiques induites par la kinase d'adhésion focale" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1540 (1) : 1–21. doi : 10.1016/S0167-4889(01)00123-9 . PMID 11476890 .
- Panetti TS (janvier 2002). « Phosphorylation de la tyrosine de la paxilline, FAK et p130CAS : effets sur la propagation et la migration cellulaires » . Frontières en biosciences . 7 (1–3) : d143–50. doi : 10.2741/panetti . PMID 11779709 . S2CID 35708933 .
- Hauck CR, Hsia DA, Schlaepfer DD (février 2002). "La kinase d'adhésion focale - un régulateur de la migration et de l'invasion cellulaires" . IUBMB Vie . 53 (2) : 115-9. doi : 10.1080/15216540211470 . PMID 12049193 . S2CID 6904396 .
- Hanks SK, Ryzhova L, Shin NY, Brábek J (mai 2003). « Activités de signalisation de la kinase d'adhésion focale et leurs implications dans le contrôle de la survie et de la motilité des cellules ». Frontières en biosciences . 8 (4) : d982-96. doi : 10.2741/1114 . PMID 12700132 .
- Gabarra-Niecko V, Schaller MD, Dunty JM (décembre 2003). « FAK régule les processus biologiques importants pour la pathogenèse du cancer ». Examens du cancer et des métastases . 22 (4) : 359-74. doi : 10.1023/A:1023725029589 . PMID 12884911 . S2CID 25057260 .
Liens externes
- MBInfo : FAK
- FAK Info avec des liens dans la passerelle de migration cellulaire Archivé 2014-12-11 à la Wayback Machine
- Protéine PTK2, humaine à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
- "Breaking down cancer's wall of resistance" , par DR Nick Peel, Cancer Research UK, Blog scientifique, août 2014
- Aperçu de toutes les informations structurelles disponibles dans le PDB pour UniProt : Q05397 (Human Focal adhérence kinase 1) au PDBe-KB .
- Aperçu de toutes les informations structurelles disponibles dans le PDB pour UniProt : P34152 (Mouse Focal adhérence kinase 1) au PDBe-KB .
