Récepteur d'insuline - Insulin receptor
Le récepteur de l'insuline ( IR ) est un récepteur transmembranaire qui est activé par l' insuline , IGF-I , IGF-II et appartient à la grande classe des récepteurs tyrosine kinase . Métaboliquement, le récepteur de l'insuline joue un rôle clé dans la régulation de l'homéostasie du glucose , un processus fonctionnel qui, dans des conditions dégénérées, peut entraîner une série de manifestations cliniques, notamment le diabète et le cancer . La signalisation de l'insuline contrôle l'accès à la glycémie dans les cellules du corps. Lorsque l'insuline chute, en particulier chez les personnes très sensibles à l'insuline, les cellules du corps commencent seulement à avoir accès aux lipides qui ne nécessitent pas de transport à travers la membrane. Ainsi, de cette façon, l'insuline est également le régulateur clé du métabolisme des graisses. Du point de vue biochimique, le récepteur de l'insuline est codé par un seul gène INSR , à partir duquel l' épissage alterné au cours de la transcription donne les isoformes IR-A ou IR-B . Les événements post-traductionnels en aval de l'une ou l'autre des isoformes entraînent la formation d'une sous-unité et clivée par protéolyse, qui, une fois combinées, sont finalement capables d'homo ou d'hétéro-dimérisation pour produire le récepteur de l'insuline transmembranaire à liaison disulfure de ≈320 kDa.
Structure
Initialement, la transcription de variants d'épissage alternatifs dérivés du gène INSR est traduite pour former l'un des deux isomères monomères ; IR-A dans lequel l' exon 11 est exclu, et IR-B dans lequel l'exon 11 est inclus. L'inclusion de l'exon 11 entraîne l'ajout de 12 acides aminés en amont du site de clivage protéolytique de la furine intrinsèque .
Lors de la dimérisation du récepteur, après clivage protéolytique en chaînes α et , les 12 acides aminés supplémentaires restent présents à l' extrémité C-terminale de la chaîne (désigné αCT) où ils devraient influencer l' interaction récepteur- ligand .
Chaque monomère isométrique est structurellement organisé en 8 domaines distincts constitués de ; un domaine répété riche en leucine (L1, résidus 1-157), une région riche en cysteine (CR, résidus 158-310), un domaine répété riche en leucine supplémentaire (L2, résidus 311-470), trois domaines de fibronectine de type III ; FnIII-1 (résidus 471-595), FnIII-2 (résidus 596-808) et FnIII-3 (résidus 809-906). De plus, un domaine d'insertion (ID, résidus 638-756) réside dans FnIII-2, contenant le site de clivage de la furine /β, à partir duquel la protéolyse résulte à la fois des domaines IDα et IDβ. Au sein de la chaîne β, en aval du domaine FnIII-3 se trouve une région d'hélice transmembranaire (TH) et de juxtamembrane intracellulaire (JM), juste en amont du domaine catalytique de la tyrosine kinase (TK) intracellulaire, responsable des voies de signalisation intracellulaires ultérieures.
Lors du clivage du monomère en ses chaînes α et respectives, l'hétéro ou l'homo-dimérisation du récepteur est maintenue de manière covalente entre les chaînes par une seule liaison disulfure et entre les monomères dans le dimère par deux liaisons disulfure s'étendant à partir de chaque chaîne . La structure globale de l' ectodomaine 3D , possédant quatre sites de liaison de ligand, ressemble à un « V » inversé, chaque monomère étant tourné d'environ 2 fois autour d'un axe parallèle aux domaines « V » inversé et L2 et FnIII-1 de chaque monomère formant le sommet du 'V' inversé.
Liaison de ligand
Les ligands endogènes du récepteur de l' insuline comprennent l' insuline , l' IGF-I et l' IGF-II . À l'aide d'un cryo-EM , un aperçu structurel des changements de conformation lors de la liaison à l'insuline a été fourni. La liaison du ligand aux chaînes de l'ectodomaine dimère IR le fait passer d'une forme en V inversé à une conformation en forme de T, et ce changement se propage structurellement aux domaines transmembranaires, qui se rapprochent, conduisant finalement à l'autophosphorylation de diverses tyrosines résidus dans le domaine TK intracellulaire de la chaîne . Ces changements facilitent le recrutement de protéines adaptatrices spécifiques telles que les protéines substrats du récepteur de l'insuline (IRS) en plus de SH2-B ( Src Homology 2-B), de l' APS et des protéines phosphatases, telles que PTP1B , favorisant éventuellement les processus en aval impliquant l'homéostasie glycémique. .
Strictement parlant, la relation entre l'IR et le ligand montre des propriétés allostériques complexes. Cela a été indiqué par l'utilisation d'un diagramme de Scatchard qui a identifié que la mesure du rapport entre le ligand lié à l'IR et le ligand non lié ne suit pas une relation linéaire en ce qui concerne les changements dans la concentration du ligand lié à l'IR, ce qui suggère que l'IR et son ligand partagent une relation de liaison coopérative . De plus, l'observation que la vitesse de dissociation IR-ligand est accélérée lors de l'ajout de ligand non lié implique que la nature de cette coopération est négative ; dit différemment, que la liaison initiale du ligand à l'IR inhibe davantage la liaison à son deuxième site actif - exposition d'inhibition allostérique.
Ces modèles indiquent que chaque monomère IR possède 2 sites de liaison à l'insuline ; site 1, qui se lie à la surface de liaison « classique » de l' insuline : composé des domaines L1 plus αCT et du site 2 constitué de boucles à la jonction de FnIII-1 et FnIII-2 qui devraient se lier à la « nouvelle » liaison de face de l'hexamère site de l'insuline. Comme chaque monomère contribuant à l'ectodomaine IR présente une complémentarité « en miroir » 3D, le site N-terminal 1 d'un monomère fait finalement face au site C-terminal 2 du deuxième monomère, où cela est également vrai pour chaque complément en miroir de chaque monomère (le côté opposé de la structure de l'ectodomaine). La littérature actuelle distingue les sites de liaison du complément en désignant la nomenclature du site 1 et du site 2 du second monomère soit comme site 3 et site 4, soit comme site 1' et site 2' respectivement. En tant que tels, ces modèles indiquent que chaque IR peut se lier à une molécule d'insuline (qui a deux surfaces de liaison) via 4 emplacements, soit le site 1, 2, (3/1') ou (4/2'). Comme chaque site 1 fait face de manière proximale au site 2, lors de la liaison de l'insuline à un site spécifique, une "réticulation" via le ligand entre les monomères est prévue (c'est-à-dire comme [monomère 1 Site 1 - Insuline - monomère 2 Site (4/2')] ou comme [monomère 1 Site 2 - Insuline - monomère 2 site (3/1')]). Conformément à la modélisation mathématique actuelle de la cinétique de l'insuline IR, il y a deux conséquences importantes sur les événements de réticulation de l'insuline ; 1. que par l'observation susmentionnée de la coopération négative entre l'IR et son ligand que la liaison subséquente du ligand à l'IR est réduite et 2. que l'action physique de la réticulation amène l'ectodomaine dans une conformation qui est requise pour les événements de phosphorylation de la tyrosine intracellulaire pour s'ensuivent (c'est-à-dire que ces événements servent de conditions pour l'activation des récepteurs et le maintien éventuel de l'homéostasie glycémique).
En appliquant des simulations cryo-EM et de dynamique moléculaire du récepteur reconstitué dans des nanodisques , la structure de l'ectodomaine du récepteur d'insuline dimère entier avec quatre molécules d'insuline liées a été visualisée, confirmant ainsi et montrant directement 4 emplacements de liaison biochimiquement prédits.
Agonistes
Voie de transduction du signal
Le récepteur d'insuline est un type de récepteur de tyrosine kinase , dans lequel la liaison d'un ligand agoniste déclenche l' autophosphorylation des résidus de tyrosine, chaque sous-unité phosphorylant son partenaire. L'ajout des groupes phosphate génère un site de liaison pour le substrat du récepteur de l' insuline (IRS-1), qui est ensuite activé par phosphorylation. L'IRS-1 activé initie la voie de transduction du signal et se lie à la phosphoinositide 3-kinase (PI3K), provoquant à son tour son activation. Celui-ci catalyse ensuite la conversion du phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate en phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate (PIP 3 ). PIP 3 agit comme un messager secondaire et induit l'activation de la protéine kinase dépendante du phosphatidylinositol, qui active ensuite plusieurs autres kinases, notamment la protéine kinase B (PKB, également connue sous le nom d'Akt). La PKB déclenche la translocation du transporteur de glucose ( GLUT4 ) contenant des vésicules vers la membrane cellulaire, via l'activation des protéines SNARE , pour faciliter la diffusion du glucose dans la cellule. La PKB phosphoryle et inhibe également la glycogène synthase kinase , une enzyme qui inhibe la glycogène synthase . Par conséquent, PKB agit pour démarrer le processus de glycogenèse, ce qui réduit finalement la concentration de glucose dans le sang.
Effet de l'insuline sur l'absorption et le métabolisme du glucose. L'insuline se lie à son récepteur (1), qui, à son tour, déclenche de nombreuses cascades d'activation des protéines (2). Ceux-ci comprennent : la translocation du transporteur Glut-4 vers la membrane plasmique et l'afflux de glucose (3), la synthèse du glycogène (4), la glycolyse (5) et la synthèse des acides gras (6).
Transduction du signal de l'insuline : À la fin du processus de transduction, la protéine activée se lie aux protéines PIP 2 intégrées dans la membrane.
Fonction
Régulation de l'expression des gènes
L'IRS-1 activé agit comme un messager secondaire dans la cellule pour stimuler la transcription des gènes régulés par l'insuline. Premièrement, la protéine Grb2 se lie au résidu P-Tyr d'IRS-1 dans son domaine SH2 . Grb2 est alors capable de se lier SOS, qui à son tour catalysant le remplacement du PIB lié à GTP sur Ras, une protéine G . Cette protéine commence alors une cascade de phosphorylation, aboutissant à l'activation de la protéine kinase activée par un mitogène ( MAPK ), qui pénètre dans le noyau et phosphoryle divers facteurs de transcription nucléaires (comme Elk1).
Stimulation de la synthèse du glycogène
La synthèse du glycogène est également stimulée par le récepteur de l'insuline via IRS-1. Dans ce cas, c'est le domaine SH2 de la PI-3 kinase (PI-3K) qui lie le P-Tyr de l'IRS-1. Désormais activé, le PI-3K peut convertir le lipide membranaire phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP 2 ) en phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate (PIP 3 ). Cela active indirectement une protéine kinase, PKB ( Akt ), via la phosphorylation. La PKB phosphoryle ensuite plusieurs protéines cibles, dont la glycogène synthase kinase 3 (GSK-3). La GSK-3 est responsable de la phosphorylation (et donc de la désactivation) de la glycogène synthase. Lorsque la GSK-3 est phosphorylée, elle est désactivée et empêchée de désactiver la glycogène synthase. De cette manière détournée, l'insuline augmente la synthèse du glycogène.
Dégradation de l'insuline
Une fois qu'une molécule d'insuline s'est amarrée au récepteur et a effectué son action, elle peut être libérée dans l'environnement extracellulaire ou elle peut être dégradée par la cellule. La dégradation implique normalement une endocytose du complexe insuline-récepteur suivie de l'action d' une enzyme dégradant l'insuline . La plupart des molécules d'insuline sont dégradées par les cellules hépatiques . Il a été estimé qu'une molécule d'insuline typique est finalement dégradée environ 71 minutes après sa libération initiale dans la circulation.
Système immunitaire
Outre la fonction métabolique, les récepteurs de l'insuline sont également exprimés sur les cellules immunitaires, telles que les macrophages, les cellules B et les cellules T. Sur les cellules T, l'expression des récepteurs de l'insuline est indétectable pendant l'état de repos mais régulée à la hausse lors de l' activation des récepteurs des cellules T (TCR). En effet, il a été démontré que l' insuline lorsqu'elle est fournie de manière exogène favorise la prolifération des cellules T in vitro dans des modèles animaux. La signalisation des récepteurs de l'insuline est importante pour maximiser l'effet potentiel des cellules T lors d'une infection et d'une inflammation aiguës.
Pathologie
L'activité principale d'activation du récepteur de l'insuline est l'induction de l'absorption du glucose. Pour cette raison, "l'insensibilité à l'insuline", ou une diminution de la signalisation des récepteurs de l'insuline, conduit au diabète sucré de type 2 - les cellules sont incapables d'absorber le glucose, et le résultat est une hyperglycémie (une augmentation du glucose circulant), et toutes les séquelles qui résulter du diabète.
Les patients présentant une résistance à l'insuline peuvent présenter un acanthosis nigricans .
Quelques patients présentant des mutations homozygotes du gène INSR ont été décrits, ce qui provoque le syndrome de Donohue ou le Leprechaunisme. Cette maladie autosomique récessive se traduit par un récepteur de l'insuline totalement non fonctionnel. Ces patients ont des oreilles basses, souvent protubérantes, des narines évasées, des lèvres épaissies et un retard de croissance sévère. Dans la plupart des cas, les perspectives pour ces patients sont extrêmement mauvaises, le décès survenant au cours de la première année de vie. D'autres mutations du même gène provoquent le syndrome de Rabson-Mendenhall moins sévère , dans lequel les patients ont des dents anormales de façon caractéristique, une gencive hypertrophique (gencives) et une hypertrophie de la glande pinéale . Les deux maladies présentent des fluctuations du taux de glucose : après un repas, le glucose est initialement très élevé, puis chute rapidement à des niveaux anormalement bas. D'autres mutations génétiques du gène du récepteur de l'insuline peuvent provoquer une résistance sévère à l'insuline.
Interactions
Il a été démontré que le récepteur de l'insuline interagit avec
Les références
Lectures complémentaires
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Liens externes
- Insuline+receptor à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
- Aperçu de toutes les informations structurelles disponibles dans le PDB pour UniProt : P06213 (Insulin receptor) au PDBe-KB .
