GLUT4 - GLUT4

Le transporteur de glucose de type 4 ( GLUT4 ), également connu sous le nom de famille de transporteurs de solutés 2, membre du transporteur de glucose facilité 4 , est une protéine codée, chez l'homme, par le gène SLC2A4 . GLUT4 est le transporteur de glucose régulé par l' insuline que l' on trouve principalement dans les tissus adipeux et les muscles striés (squelettiques et cardiaques). La première preuve de cette protéine de transport du glucose distincte a été fournie par David James en 1988. Le gène qui code pour GLUT4 a été cloné et cartographié en 1989.

A la surface cellulaire, GLUT4 permet la diffusion facilitée du glucose circulant vers le bas de son gradient de concentration dans les cellules musculaires et adipeuses. Une fois dans les cellules, le glucose est rapidement phosphorylé par la glucokinase dans le foie et l' hexokinase dans d'autres tissus pour former du glucose-6-phosphate , qui entre ensuite dans la glycolyse ou est polymérisé en glycogène. Le glucose-6-phosphate ne peut pas rediffuser hors des cellules, ce qui sert également à maintenir le gradient de concentration pour que le glucose pénètre passivement dans les cellules.

Structure

GLUT4 contient également un domaine UBX . Ce sont des régions régulatrices de l' ubiquitine qui peuvent aider à la signalisation cellulaire .

Comme toutes les protéines, l'arrangement unique des acides aminés dans la séquence primaire de GLUT4 est ce qui lui permet de transporter le glucose à travers la membrane plasmique. En plus de la phénylalanine sur l'extrémité N-terminale, on pense que deux résidus Leucine et des motifs acides sur l'extrémité COOH-terminale jouent un rôle clé dans la cinétique de l' endocytose et de l' exocytose .

Autres protéines GLUT

Il y a 14 protéines GLUT au total séparées en 3 classes en fonction des similitudes de séquence . La classe 1 comprend GLUT 1-4 et 14, la classe 2 contient GLUT 5, 7, 9 et 11, et la classe 3 contient GLUT 6, 8, 10, 12 et 13.

Bien qu'il existe des différences de séquence entre toutes les protéines GLUT, elles ont toutes des composants structurels de base. Par exemple, les deux extrémités N et C des protéines GLUT sont exposées au cytoplasme de la cellule et elles ont toutes 12 segments transmembranaires.

Distribution de tissus

Muscle squelettique

Lorsque les muscles se contractent, ils utilisent l'ATP. L'énergie nécessaire à la fabrication de l'ATP provient d'une variété de voies différentes, telles que la glycolyse ou la phosphorylation oxydative, qui utilisent finalement le glucose comme matériau de départ.

Dans les cellules musculaires striées , la concentration de GLUT4 dans la membrane plasmique peut augmenter en raison de l'exercice ou de la contraction musculaire.

Pendant l'exercice, le corps a besoin de convertir le glucose en ATP pour être utilisé comme énergie. À mesure que les concentrations de G-6-P diminuent, l' hexokinase devient moins inhibée et les voies glycolytiques et oxydatives qui produisent l'ATP peuvent se dérouler. Cela signifie également que les cellules musculaires sont capables d'absorber plus de glucose à mesure que ses concentrations intracellulaires diminuent. Afin d'augmenter les niveaux de glucose dans la cellule, GLUT4 est le principal transporteur utilisé dans cette diffusion facilitée .

Bien que les contractions musculaires fonctionnent de manière similaire et induisent également la translocation de GLUT4 dans la membrane plasmique, les deux processus musculaires squelettiques obtiennent des formes différentes de GLUT4 intracellulaire. Les vésicules porteuses de GLUT4 sont soit positives soit négatives à la transferrine, et sont recrutées par différents stimuli. Les vésicules GLUT4 positives à la transferrine sont utilisées pendant la contraction musculaire tandis que les vésicules négatives à la transferrine sont activées par la stimulation à l'insuline ainsi que par l'exercice.

Muscle cardiaque

Le muscle cardiaque est légèrement différent du muscle squelettique. Au repos, ils préfèrent utiliser les acides gras comme principale source d'énergie. À mesure que l'activité augmente et qu'elle commence à pomper plus rapidement, les muscles cardiaques commencent à oxyder le glucose à un taux plus élevé.

 Une analyse des niveaux d'ARNm de GLUT1 et GLUT4 dans les muscles cardiaques montre que GLUT1 joue un rôle plus important dans les muscles cardiaques que dans les muscles squelettiques. GLUT4, cependant, est toujours considéré comme le principal transporteur du glucose.

Tout comme dans d'autres tissus, GLUT4 répond également à la signalisation de l'insuline et est transporté dans la membrane plasmique pour faciliter la diffusion du glucose dans la cellule. 

Tissu adipeux

Le tissu adipeux , communément appelé graisse, est un dépositaire d'énergie afin de conserver l' homéostasie métabolique . Lorsque le corps absorbe de l'énergie sous forme de glucose, une partie est dépensée et le reste est stocké sous forme de glycogène (principalement dans le foie, les cellules musculaires) ou sous forme de triglycérides dans le tissu adipeux.

Il a été démontré qu'un déséquilibre de l'apport en glucose et de la dépense énergétique entraîne à la fois une hypertrophie et une hyperplasie des cellules adipeuses , qui conduisent à l'obésité. De plus, les mutations des gènes GLUT4 dans les adipocytes peuvent également entraîner une augmentation de l'expression de GLUT4 dans les cellules adipeuses, ce qui permet une absorption accrue du glucose et donc plus de graisse stockée. Si GLUT4 est surexprimé, il peut en fait modifier la distribution des nutriments et envoyer un excès de glucose dans le tissu adipeux, entraînant une augmentation de la masse du tissu adipeux. 

Régulation

Insuline

L'insuline est libérée du pancréas et dans la circulation sanguine en réponse à l'augmentation de la concentration de glucose dans le sang. L'insuline est stockée dans les cellules bêta du pancréas. Lorsque le glucose dans le sang se lie aux récepteurs du glucose sur la membrane des cellules bêta, une cascade de signaux est initiée à l'intérieur de la cellule qui entraîne la libération de l' insuline stockée dans les vésicules de ces cellules dans la circulation sanguine. L'augmentation des niveaux d'insuline provoque l'absorption de glucose dans les cellules. GLUT4 est stocké dans la cellule dans des vésicules de transport et est rapidement incorporé dans la membrane plasmique de la cellule lorsque l'insuline se lie aux récepteurs membranaires .

Dans des conditions de faible taux d'insuline, la plupart des GLUT4 sont séquestrés dans les vésicules intracellulaires des cellules musculaires et adipeuses. Au fur et à mesure que les vésicules fusionnent avec la membrane plasmique, les transporteurs GLUT4 sont insérés et deviennent disponibles pour transporter le glucose, et l'absorption du glucose augmente. La souris génétiquement modifiée pour le récepteur de l'insuline musculaire (MIRKO) a été conçue pour être insensible à l'absorption de glucose causée par l'insuline, ce qui signifie que GLUT4 est absent. Cependant, les souris atteintes de diabète ou d'hyperglycémie à jeun se sont révélées immunisées contre les effets négatifs de l'insensibilité.

La voie de transduction du signal de l'insuline commence lorsque l'insuline se lie aux protéines réceptrices de l'insuline. Une fois la voie de transduction terminée, les vésicules de stockage GLUT-4 ne font plus qu'un avec la membrane cellulaire. En conséquence, les canaux protéiques GLUT-4 s'incrustent dans la membrane, permettant au glucose d'être transporté dans la cellule.

Le mécanisme de GLUT4 est un exemple d' effet en cascade , où la liaison d'un ligand à un récepteur membranaire amplifie le signal et provoque une réponse cellulaire. Dans ce cas, l'insuline se lie au récepteur de l' insuline sous sa forme dimère et active le domaine tyrosine-kinase du récepteur. Le récepteur recrute alors Insulin Receptor Substrate, ou IRS-1 , qui se lie à l'enzyme PI-3 kinase. La PI-3 kinase convertit le lipide membranaire PIP2 en PIP3 . PIP3 est spécifiquement reconnu par la PKB ( protéine kinase B ) et par la PDK1, qui peut phosphoryler et activer la PKB. Une fois phosphorylée, la PKB est sous sa forme active et phosphoryle TBC1D4 , ce qui inhibe le domaine d'activation de la GTPase associé à TBC1D4, permettant à la protéine Rab de passer de son état de liaison GDP à GTP. L'inhibition du domaine d'activation de la GTPase laisse les protéines suivantes dans la cascade sous leur forme active et stimule l'expression de GLUT4 sur la membrane plasmique.

RAC1 est une GTPase également activée par l'insuline. Rac1 stimule la réorganisation du cytosquelette cortical d' actine qui permet l'insertion des vésicules GLUT4 dans la membrane plasmique. Une souris RAC1 Knockout a réduit l'absorption de glucose dans le tissu musculaire.

Les souris knock-out hétérozygotes pour GLUT4 développent une résistance à l' insuline dans leurs muscles ainsi qu'un diabète .

Contraction musculaire

La contraction musculaire stimule les cellules musculaires à transférer les récepteurs GLUT4 à leurs surfaces. Cela est particulièrement vrai dans le muscle cardiaque, où la contraction continue augmente le taux de translocation de GLUT4 ; mais est observé dans une moindre mesure dans l'augmentation de la contraction des muscles squelettiques. Dans le muscle squelettique, les contractions musculaires augmentent plusieurs fois la translocation de GLUT4, ce qui est probablement régulé par RAC1 et la protéine kinase activée par l' AMP .

Étirement musculaire

L'étirement musculaire stimule également la translocation de GLUT4 et l'absorption de glucose dans les muscles des rongeurs via RAC1 .

Interactions

Il a été démontré que GLUT4 interagit avec la protéine associée à la mort 6 , également connue sous le nom de Daxx. Il a été démontré que Daxx, qui est utilisé pour réguler l' apoptose , s'associe à GLUT4 dans le cytoplasme. Il a été démontré que les domaines UBX, tels que celui trouvé dans GLUT4, s'associent à la signalisation apoptotique. Cette interaction aide donc à la translocation de Daxx dans la cellule.

De plus, des rapports récents ont démontré la présence du gène GLUT4 dans le système nerveux central tel que l' hippocampe . De plus, une altération du trafic stimulé par l'insuline de GLUT4 dans l'hippocampe entraîne une diminution des activités métaboliques et de la plasticité des neurones hippocampiques, ce qui conduit à un comportement de type dépressif et à un dysfonctionnement cognitif.

Carte interactive des sentiers

Cliquez sur les gènes, les protéines et les métabolites ci-dessous pour accéder aux articles respectifs.

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Glycolyse et gluconéogenèse modifier

Les références

Liens externes

• GLUT4+Protein à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
• USCD—Nature molécules pages : The signaling path", "GLUT4" ; contient une carte du réseau haute résolution. Consulté le 25 décembre 2009.