HLA-DQ - HLA-DQ

CMH classe II , DQ
(hétérodimère)
Poche de liaison DQ1 avec ligand
Type de protéine	récepteur de surface cellulaire
Une fonction	Reconnaissance immunitaire et présentation de l'antigène
Nom de la sous-unité Gène Locus chromosomique ?? HLA-DQA1 Chromosome 6p 21.31 ?? HLA-DQB1 Chromosome 6p 21.31

HLA-DQ ( DQ ) est une protéine réceptrice de surface cellulaire présente sur les cellules présentatrices d' antigène . C'est un hétérodimère de type MHC classe II . Les chaînes α et sont codées par deux loci , HLA-DQA1 et HLA-DQB1 , qui sont adjacents l'un à l'autre sur la bande chromosomique 6p21.3 . La chaîne et la chaîne varient considérablement. Une personne produit souvent deux variantes de chaîne et deux variantes de chaîne et donc 4 isoformes de DQ. Les loci DQ sont étroitement liés génétiquement à HLA-DR , et moins étroitement liés à HLA-DP , HLA-A , HLA-B et HLA-C .

Différentes isoformes de DQ peuvent se lier et présenter différents antigènes aux lymphocytes T . Dans ce processus, les cellules T sont stimulées pour se développer et peuvent signaler aux cellules B de produire des anticorps . DQ fonctionne dans la reconnaissance et la présentation d'antigènes étrangers (protéines dérivées d' agents pathogènes potentiels ). Mais DQ est également impliqué dans la reconnaissance des auto-antigènes communs et dans la présentation de ces antigènes au système immunitaire afin de développer une tolérance dès le plus jeune âge.

Lorsque la tolérance aux autoprotéines est perdue, la DQ peut devenir impliquée dans une maladie auto-immune . Deux maladies auto-immunes dans lesquelles HLA-DQ est impliqué sont la maladie cœliaque et le diabète sucré de type 1 . Le DQ est l'un des nombreux antigènes impliqués dans le rejet des greffes d'organes . En tant que récepteur de surface cellulaire variable sur les cellules immunitaires , ces antigènes D, à l'origine des antigènes HL-A4 , sont impliqués dans la maladie du greffon contre l'hôte lorsque des tissus lymphoïdes sont transplantés entre les personnes. Des études sérologiques de la DQ ont reconnu que les anticorps anti-DQ se lient principalement à la chaîne . Les actuellement utilisés sérotypes sont HLA-DQ2 , - DQ3 , - DQ4 , - DQ5 , - DQ6 , - DQ7 , - DQ8 , - DQ9 . HLA-DQ1 est une réaction faible à la chaîne et a été remplacé par les sérologies DQ5 et DQ6. Le sérotypage est capable d'identifier la plupart des aspects de la structure et de la fonction de l'isoforme DQ, mais la PCR spécifique à la séquence est désormais la méthode préférée pour déterminer les allèles HLA-DQA1 et HLA-DQB1 , car le sérotypage ne peut souvent pas résoudre la contribution critique de la chaîne α DQ . Ceci peut être compensé en examinant les sérotypes DR ainsi que les sérotypes DQ.

Structure, Fonctions, Génétique

Récepteur HLA DQ avec peptide lié et TCR

Une fonction

Le nom « HLA DQ » décrit à l'origine un antigène de transplantation de la catégorie du CMH de classe II du complexe majeur d'histocompatibilité de l'homme ; cependant, ce statut est un artefact de l'ère précoce de la transplantation d'organes.

HLA DQ fonctionne comme un récepteur de surface cellulaire pour les antigènes étrangers ou du soi. Le système immunitaire examine les antigènes à la recherche d'agents pathogènes étrangers lorsqu'ils sont présentés par les récepteurs du CMH (comme HLA DQ). Les antigènes du CMH de classe II se trouvent sur les cellules présentatrices d'antigène (APC) (macrophages, cellules dendritiques et lymphocytes B). Normalement, ces APC « présentent » des récepteurs/antigènes de classe II à un grand nombre de cellules T, chacune avec des variantes uniques de récepteur de cellule T (TCR). Quelques variantes de TCR qui reconnaissent ces complexes DQ/antigène se trouvent sur des cellules T CD4 positives (CD4+). Ces cellules T, appelées cellules T auxiliaires, peuvent favoriser l'amplification des cellules B qui, à leur tour, reconnaissent une partie différente du même antigène. Alternativement, les macrophages et autres mégalocytes consomment les cellules par signalisation apoptotique et présentent des auto-antigènes. Les auto-antigènes, dans le bon contexte, forment une population de cellules T régulatrices qui protège les auto-tissus des attaques immunitaires ou de l'auto-immunité.

La génétique

Région HLA du chromosome 6

HLA-DQ (DQ) est codé sur la région HLA du chromosome 6p 21.3, dans ce qui était classiquement connu sous le nom de région antigénique "D". Cette région a codé les sous-unités pour DP, -Q et -R qui sont les principaux antigènes du CMH de classe II chez l'homme. Chacune de ces protéines a des fonctions légèrement différentes et est régulée de manière légèrement différente.

DQ est composé de deux sous-unités différentes pour former un αβ-hétérodimère. Chaque sous-unité est codée par son propre « gène » (un locus de codage). La sous-unité DQ est codée par le gène HLA-DQA1 et la sous-unité DQ est codée par le gène HLA-DQB1 . Les deux loci sont variables dans la population humaine (voir évolution régionale ).

Détection des isoformes DQ

Dans la population humaine, le DQ est très variable, la sous-unité plus que la chaîne alpha. Les variants sont codés par les gènes HLA DQ et sont le résultat de polymorphismes nucléotidiques simples (SNP). Certains SNP n'entraînent aucun changement dans la séquence d'acides aminés. D'autres entraînent des changements dans les régions qui sont éliminées lorsque les protéines sont traitées à la surface cellulaire, d'autres encore entraînent des changements dans les régions non fonctionnelles de la protéine, et certains changements entraînent un changement de fonction de l'isoforme DQ qui est produite. . Les isoformes changent généralement dans les peptides qu'elles se lient et présentent aux cellules T. Une grande partie de la variation isoforme de la DQ se situe dans ces régions «fonctionnelles».

Sérotypage . Les anticorps dirigés contre la DQ ont tendance à reconnaître ces régions fonctionnelles, dans la plupart des cas la sous-unité . En conséquence, ces anticorps peuvent discriminer différentes classes de DQ sur la base de la reconnaissance de protéines DQβ similaires connues sous le nom de sérotypes .

Un exemple de sérotype est DQ2 .

• Reconnaître les produits du gène HLA-DQB1*02 qui incluent les produits du gène des allèles suivants :
  • HLA-DQB1*02:01
  • HLA-DQB1*02:02
  • HLA-DQB1*02:03

Parfois, les anticorps DQ2 reconnaissent d'autres produits géniques, tels que DQB1*03:03, ce qui entraîne des erreurs de sérotypage. En raison de cette erreur de typage, le sérotypage n'est pas aussi fiable que le séquençage des gènes ou la SSP-PCR.

Bien que les isoformes DQ2 soient reconnues par les mêmes anticorps et que tous les DQB1*02 soient fonctionnellement similaires, ils peuvent se lier à différentes sous-unités α et ces variants d'isoformes peuvent se lier à différents ensembles de peptides. Cette différence de liaison est une caractéristique importante qui aide à comprendre les maladies auto-immunes.

Les premiers DQ identifiés étaient DQw1 à DQw3. DQw1 (DQ1) a reconnu la chaîne alpha des allèles DQA1*01. Ce groupe a ensuite été divisé par reconnaissance de chaîne bêta en DQ5 et DQ6. DQ3 est connu sous le nom de sérotypes d'antigènes larges, car ils reconnaissent un large groupe d'antigènes. Cependant, en raison de cette large reconnaissance d'antigène, leur spécificité et leur utilité sont quelque peu moins que souhaitables.

Pour la plupart des frappes modernes, l'ensemble DQ2, DQ4 - DQ9 est utilisé.

Typage génétique . À l'exception de DQ2 (*02:01) qui a une capacité de détection de 98 %, le sérotypage présente des inconvénients en termes de précision relative. De plus, pour de nombreuses études HLA, le typage génétique n'offre pas beaucoup plus d'avantages que le sérotypage, mais dans le cas du DQ, il est nécessaire d'identifier avec précision HLA-DQB1 et HLA-DQA1 qui ne peut pas être fourni par sérotypage.

La fonctionnalité isoforme dépend de la composition . La plupart des études indiquent un lien chromosomique entre les gènes DQA1 et DQB1 responsables de la maladie. Par conséquent, la composante DQA1, α, est aussi importante que DQB1. Un exemple de ceci est DQ2, DQ2 médie la maladie coeliaque et le diabète de type 1, mais seulement si la sous- unité α ⁵ est présente. Cette sous-unité peut être codée par DQA1*05:01 ou DQA1*05:05. Lorsque le gène de la chaîne β codant pour DQ2 se trouve sur le même chromosome que l' isoforme de la sous-unité ⁵ , les individus qui ont ce chromosome ont un risque beaucoup plus élevé de ces deux maladies. Lorsque les allèles DQA1 et DQB1 sont ainsi liés, ils forment un haplotype. L'haplotype DQA1*05:01-DQB1*02:01 est appelé haplotype DQ2.5, et le DQ qui résulte α ⁵ β² est l'isoforme "cis-haplotype" ou "cis-chromosomique" de DQ2.5

Pour détecter ces combinaisons potentielles, on utilise une technique appelée SSP-PCR (Sequence specific primer polymerase chain reaction). Cette technique fonctionne car, en dehors de quelques régions d'Afrique, nous connaissons l'écrasante majorité de tous les allèles DQ dans le monde. Les amorces sont spécifiques d'une DQ connue et donc, si un produit est vu, cela signifie que le motif du gène est présent. Il en résulte un typage précis à près de 100 % des allèles DQA1 et DQB1.

« Comment savoir quelles isoformes sont fonctionnellement uniques et quelles isoformes sont fonctionnellement synonymes d'autres isoformes » ? . La base de données IMGT/HLA fournit également des alignements pour divers allèles, ces alignements montrent les régions variables et les régions conservées. En examinant la structure de ces régions variables avec différents ligands liés (tels que la MMDB), on peut voir quels résidus entrent en contact étroit avec les peptides et ceux qui ont des chaînes latérales distales. Ces changements à plus de 10 angströms n'affectent généralement pas la liaison des peptides. La structure du peptide HLA-DQ8/insuline au NCBI peut être visualisée avec Cn3D ou Rasmol . Dans Cn3D, on peut mettre en évidence le peptide, puis sélectionner des acides aminés à moins de 3 angströms du peptide. Les chaînes latérales qui se rapprochent du peptide peuvent être identifiées puis examinées sur les alignements de séquences dans la base de données IMGT/HLA. Tout le monde peut télécharger des logiciels et séquencer. S'amuser!

Effets de l'hétérogénéité de l'appariement des isoformes

En tant que récepteur présentateur d'antigène du CMH de classe II, le DQ fonctionne comme un dimère contenant deux sous-unités protéiques, alpha (produit du gène DQA1) et bêta (produit du gène DQB1), un hétérodimère DQ . Ces récepteurs peuvent être constitués d'ensembles alpha+bêta de deux haplotypes DQ différents , un ensemble provenant des chromosomes maternel et paternel . Si une personne porte l'haplotype -AB- d'un parent et -ab- de l'autre, cette personne produit 2 isoformes alpha (A et a) et 2 isoformes bêta (B et b). Cela peut produire 4 hétérodimères de récepteurs légèrement différents (ou plus simplement des isoformes DQ). Deux isoformes sont dans l' appariement cis- haplotype (AB et ab) et 2 sont dans l' appariement trans-haplotype (Ab et aB). Une telle personne est un double hétérozygote pour ces gènes, pour DQ la situation la plus populaire. Si une personne porte les haplotypes -A- B - et -A- b - alors elle ne peut fabriquer que 2 DQ (AB et Ab), mais si une personne porte les haplotypes -AB- et -AB- alors elle ne peut fabriquer que l'isoforme DQ AB , appelé double homozygote . Dans la maladie cœliaque, certains homozygotes présentent un risque plus élevé de maladie et certaines complications spécifiques de la maladie cœliaque telles que le lymphome à cellules T associé à l'entéropathie sensible au gluten

Homozygotes et doubles homozygotes
Les homozygotes aux loci DQ peuvent modifier le risque de maladie. Chez les souris , par exemple, des souris avec 2 copies de la DQ-like Ia ^b haplotype sont plus susceptibles d'évoluer vers une maladie fatale par rapport à des souris qui sont hétérozygotes uniquement pour l'allèle bêta (CMH IA _α ^b / IA _α ^b , IA _de ^{la b} / IA _ß ^BM12 ). Chez l'homme, les homozygotes de la maladie cœliaque DQ2.5/DQ2 sont plusieurs fois plus susceptibles d'avoir la maladie cœliaque que les individus DQ2.5/DQX. Les homozygotes DQ2/DQ2 présentent un risque élevé de complications graves de la maladie. Pour une explication de l'association de risque, voir : Talk:HLA-DQ#Effects of heterogeneity of isoform pairing-Expanded

Implication des transhaplotypes dans la maladie
Il existe une certaine controverse dans la littérature quant à la pertinence des trans-isoformes. Des études génétiques récentes sur la maladie cœliaque ont révélé que les produits du gène DQA1*05:05:X/Y:DQB1*02:02 expliquent la maladie non liée à l'haplotype qui produit DQ8 et DQ2.5, suggérant fortement que les trans-isoformes peuvent être impliqué dans la maladie. Mais, dans cet exemple, il est connu que le transproduit est presque identique à une cis-'isoforme' connue produite par DQ2.5. Il existe d'autres preuves que certains haplotypes sont liés à la maladie, mais présentent un lien neutre avec d'autres haplotypes particuliers. À l'heure actuelle, le biais de la fréquence relative des isoformes vers l'appariement cis est inconnu, on sait que certaines isoformes trans se produisent. voir: Talk:HLA-DQ#Effets of heterogeneity of isoform pairing-Expanded

Fonction DQ dans l'auto-immunité

Les gènes HLA D (-P,-Q,-R) sont membres de la famille des gènes du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) et ont des analogues chez d'autres espèces de mammifères. Chez la souris, le locus du CMH appelé IA est homologue au HLA DQ humain. Plusieurs maladies auto-immunes qui surviennent chez l'homme et qui sont médiées par la DQ peuvent également être induites chez la souris et sont médiées par l'IA. La myasthénie grave est un exemple d'une de ces maladies. Lier des sites spécifiques sur les autoantigènes est plus difficile chez l'homme en raison de la variation complexe des humains hétérologues, mais des différences subtiles dans la stimulation des cellules T associées aux types DQ ont été observées. Ces études indiquent que potentiellement un petit changement ou une augmentation de la présentation d'un potentiel auto-antigène peut entraîner une auto-immunité. Cela peut expliquer pourquoi il y a souvent un lien avec DR ou DQ, mais le lien est souvent faible.

Évolution régionale

De nombreux HLA DQ ont été soumis à une sélection positive de 10 000 potentiellement 100 000 ans dans certaines régions. Au fur et à mesure que les gens se déplaçaient, ils avaient tendance à perdre des haplotypes et, ce faisant, à perdre la diversité allélique. D'autre part, à l'arrivée à de nouveaux emplacements distaux, la sélection offrirait des forces sélectives inconnues qui auraient initialement favorisé la diversité des arrivées. Par un processus inconnu, une évolution rapide se produit, comme cela a été observé dans la population indigène d'Amérique du Sud (Parham et Ohta, 1996, Watkins 1995), et de nouveaux allèles apparaissent rapidement. Ce processus peut présenter un avantage immédiat en étant positivement sélectif dans ce nouvel environnement, mais ces nouveaux allèles peuvent également être « bâclé » dans une perspective sélective, ayant des effets secondaires si la sélection change. Le tableau de gauche montre comment la diversité absolue au niveau mondial se traduit par une diversité relative au niveau régional.

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Combinaisons hétérozygotes DQ et maladie

Hétérozygotes DQ2.5/DQ8

La distribution de ce phénotype est en grande partie le résultat de mélanges entre les peuples d'origine d'Asie orientale ou centrale et les peuples d'origine d'Asie occidentale ou centrale. Les fréquences les plus élevées, par accouplement aléatoire, sont attendues en Suède, mais des poches de niveaux élevés se produisent également au Mexique, et un risque plus large existe en Asie centrale.

Les maladies qui semblent augmenter chez les hétérozygotes sont la maladie cœliaque et le diabète de type 1. De nouvelles preuves montrent un risque accru de diabète de type 1 d'apparition tardive chez les hétérozygotes (qui comprend le diabète de type 1/type 2 ambigu). 95% des patients atteints de la maladie cœliaque sont positifs pour DQ2 ou DQ8.

Les références

Liens externes

• Base de données de fréquence des allèles et haplotypes HLA
• Base de données IMGT-HLA