Hémagglutinine (grippe) - Hemagglutinin (influenza)
| Hémagglutinine | |||||||||
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| Identifiants | |||||||||
| symbole | Hémagglutinine | ||||||||
| Pfam | PF00509 | ||||||||
| InterPro | IPR001364 | ||||||||
| SCOP2 | 1hgd / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| superfamille OPM | 109 | ||||||||
| protéine OPM | 6hjq | ||||||||
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| Tige d'hémagglutinine de la grippe C | |||||||||
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 structure aux rayons X de la glycoprotéine de fusion hémagglutinine-estérase du virus de la grippe c
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| Identifiants | |||||||||
| symbole | Hema_stalk | ||||||||
| Pfam | PF08720 | ||||||||
| InterPro | IPR014831 | ||||||||
| SCOP2 | 1flc / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| superfamille OPM | 277 | ||||||||
| protéine OPM | 2j | ||||||||
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La grippe hémagglutinine ( HA ) ou l' hémagglutinine [p] ( anglais britannique ) est un homotrimère glycoprotéine présente à la surface de l' influenza virus et fait partie intégrante de son infectivité.
L'hémagglutinine est une protéine de fusion de classe I , ayant une activité multifonctionnelle en tant que facteur d'attachement et protéine de fusion membranaire . Par conséquent, l'HA est responsable de la liaison du virus de la grippe à l' acide sialique à la surface des cellules cibles, telles que les cellules des voies respiratoires supérieures ou les érythrocytes , provoquant ainsi l' internalisation du virus. Secondairement, l'HA est responsable de la fusion de l' enveloppe virale avec la membrane endosomale tardive une fois exposée à un pH bas (5,0-5,5).
Le nom « hémagglutinine » vient de la capacité de la protéine à provoquer l' agglutination des globules rouges (érythrocytes) (« agglutiner ») in vitro .
Sous-types
L'hémagglutinine (HA) de la grippe A comporte au moins 18 sous-types différents. Ces sous-types sont nommés H1 à H18. H16 a été découvert en 2004 sur des virus grippaux A isolés de mouettes rieuses de Suède et de Norvège . H17 a été découvert en 2012 chez les chauves-souris frugivores. Plus récemment, H18 a été découvert dans une chauve-souris péruvienne en 2013. Les trois premières hémagglutinines, H1, H2 et H3, se trouvent dans les virus de la grippe humaine . Par similarité phylogénique, les protéines HA sont divisées en 2 groupes, avec H1, H2, H5, H6, H8, H9, H11, H12, H13, H16, H17 et H18 appartenant au groupe 1 et le reste au groupe 2. Le Le sérotype du virus de la grippe A est déterminé par les protéines Hémagglutinine (HA) et Neuraminidase (NA) présentes à sa surface. La neuraminidase (NA) a 11 sous-types connus, c'est pourquoi le virus de la grippe est nommé H1N1, H5N2, etc., selon les combinaisons de HA et NA.
Un virus de la grippe aviaire hautement pathogène de type H5N1 s'est avéré infecter les humains à un faible taux. Il a été rapporté que des changements d' acides aminés uniques dans l'hémagglutinine de type H5 de cette souche de virus aviaire ont été trouvés chez des patients humains qui « peuvent altérer de manière significative la spécificité des récepteurs des virus H5N1 aviaires, leur fournissant une capacité à se lier aux récepteurs optimaux pour les virus de la grippe humaine ». . Cette découverte semble expliquer comment un virus H5N1 qui n'infecte normalement pas les humains peut muter et devenir capable d'infecter efficacement les cellules humaines. L'hémagglutinine du virus H5N1 a été associée à la forte pathogénicité de cette souche de virus de la grippe, apparemment en raison de sa facilité de conversion en une forme active par protéolyse .
Structure
L'HA est une glycoprotéine membranaire intégrale homotrimérique . Il a la forme d'un cylindre et mesure environ 13,5 nanomètres de long. Le trimère HA est composé de trois monomères identiques . Chaque monomère est constitué d'une chaîne polypeptidique unique HA0 intacte avec des régions HA1 et HA2 liées par 2 ponts disulfure . Chaque région HA2 adopte une structure en spirale hélicoïdale alpha et se trouve au-dessus de la région HA1, qui est un petit domaine globulaire constitué d'un mélange de structures /β . Le trimère HA est synthétisé en tant que protéine précurseur inactive HA0 pour empêcher toute activité de fusion prématurée et indésirable et doit être clivé par les protéases de l'hôte pour être infectieux. À pH neutre, les 23 résidus près de l' extrémité N-terminale de HA2, également connu sous le nom de peptide de fusion qui est finalement responsable de la fusion entre le virus et la membrane hôte, sont cachés dans une poche hydrophobe entre l'interface trimérique HA2. L' extrémité C-terminale de HA2, également connue sous le nom de domaine transmembranaire , s'étend sur la membrane virale et ancre la protéine à la membrane.
- HA1
- HA1 est principalement composé de feuillets bêta antiparallèles.
- HA2
- Le domaine HA2 contient trois longues hélices alpha, une pour chaque monomère. Chacune de ces hélices est reliée par une région de boucle flexible appelée Loop-B (résidus 59 à 76).
Fonction
HA joue deux fonctions clés dans l'entrée virale. Premièrement, il permet la reconnaissance de cellules vertébrées cibles , accomplie par la liaison aux récepteurs contenant de l' acide sialique de ces cellules . Deuxièmement, une fois lié, il facilite l'entrée du génome viral dans les cellules cibles en provoquant la fusion de la membrane endosomale de l'hôte avec la membrane virale.
Plus précisément, le domaine HA1 de la protéine se lie à l'acide sialique monosaccharidique qui est présent à la surface de ses cellules cibles, permettant la fixation de la particule virale à la surface de la cellule hôte. HA17 et HA18 ont été décrits pour se lier aux molécules du CMH de classe II en tant que récepteur d'entrée plutôt que l'acide sialique. La membrane de la cellule hôte engloutit ensuite le virus, un processus connu sous le nom d' endocytose , et se pince pour former un nouveau compartiment lié à la membrane dans la cellule appelé endosome . La cellule tente alors de commencer à digérer le contenu de l'endosome en acidifiant son intérieur et en le transformant en lysosome . Une fois que le pH dans l'endosome tombe à environ 5,0 à 6,0, une série de réarrangements conformationnels se produit dans la protéine. Tout d'abord, le peptide de fusion est libéré de la poche hydrophobe et HA1 est dissocié du domaine HA2. Le domaine HA2 subit alors un changement de conformation important qui amène finalement les deux membranes en contact étroit.
Ce soi-disant " peptide de fusion " qui a été libéré lorsque le pH est abaissé, agit comme un grappin moléculaire en s'insérant dans la membrane endosomale et en s'y verrouillant. Ensuite, HA2 se replie dans une nouvelle structure (qui est plus stable à un pH inférieur), il "rétracte le grappin" et tire la membrane endosomale juste à côté de la propre membrane de la particule virale, provoquant la fusion des deux. Une fois que cela s'est produit, le contenu du virus tel que l'ARN viral est libéré dans le cytoplasme de la cellule hôte, puis transporté vers le noyau de la cellule hôte pour la réplication.
En tant que cible de traitement
Étant donné que l'hémagglutinine est la principale protéine de surface du virus de la grippe A et qu'elle est essentielle au processus d'entrée, c'est la cible principale des anticorps neutralisants . Ces anticorps contre la grippe se sont avérés agir par deux mécanismes différents, reflétant la double fonction de l'hémagglutinine :
Anticorps de la tête
Certains anticorps contre l'hémagglutinine agissent en inhibant l'attachement. En effet, ces anticorps se lient près du sommet de la "tête" de l'hémagglutinine (région bleue dans la figure ci-dessus) et bloquent physiquement l'interaction avec les récepteurs de l' acide sialique sur les cellules cibles.
Anticorps souches
Ce groupe d' anticorps agit en empêchant la fusion membranaire (uniquement in vitro ; on pense que l'efficacité de ces anticorps in vivo est le résultat d' une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps et du système du complément ).
La région de la tige ou de la tige de HA (HA2) est hautement conservée dans différentes souches de virus de la grippe. La conservation en fait une cible attrayante pour neutraliser largement les anticorps ciblant tous les sous-types de grippe et pour développer des vaccins universels qui permettent aux humains de produire ces anticorps naturellement. Ses changements structurels de la préfusion à la conformation postfusion entraînent la fusion entre la membrane virale et la membrane hôte. Par conséquent, les anticorps ciblant cette région peuvent bloquer les principaux changements structurels qui finissent par entraîner le processus de fusion membranaire et sont donc capables d'obtenir une activité antivirale contre plusieurs sous-types de virus de la grippe. Au moins un anticorps inhibiteur de fusion s'est avéré se lier plus près du sommet de l'hémagglutinine et fonctionnerait en réticulant les têtes ensemble, dont l'ouverture serait la première étape du processus de fusion membranaire.
Des exemples sont les anticorps humains F10, FI6, CR6261 . Ils reconnaissent des sites dans la région tige/tige (région orange sur la figure de droite), loin du site de liaison du récepteur.
En 2015, les chercheurs ont conçu un immunogène imitant la tige HA, en particulier la zone où l'anticorps se lie au virus de l'anticorps CR9114. Les modèles de rongeurs et de primates non humains , compte tenu de l'immunogène, ont produit des anticorps qui pourraient se lier aux HA dans de nombreux sous-types de grippe, y compris H5N1 . Lorsque la tête HA est présente, le système immunitaire ne fabrique généralement pas de bNAb (anticorps largement neutralisants). Au lieu de cela, il fabrique des anticorps de tête qui ne reconnaissent que quelques sous-types. Étant donné que la tête est chargée de maintenir les trois unités HA ensemble, une HA à tige uniquement a besoin de sa propre façon de se maintenir ensemble. Une équipe a conçu des nanoparticules à tige HA auto-assemblées, en utilisant une protéine appelée ferritine pour maintenir l'HA ensemble. Un autre a remplacé et ajouté des acides aminés pour stabiliser un mini-HA dépourvu d'une tête appropriée.
Un essai de vaccin en 2016 chez l'homme a trouvé de nombreux anticorps largement neutralisants ciblant la tige produite par le système immunitaire. Trois classes d'anticorps hautement similaires ont été récupérées chez plusieurs volontaires humains, suggérant qu'un vaccin universel produisant des anticorps reproductibles est effectivement possible.
Autres agents
Il existe également d'autres inhibiteurs du virus de la grippe ciblant l'hémagglutinine qui ne sont pas des anticorps :
- Arbidol
- Petites molécules
- Composés naturels
- Protéines et peptides
Voir également
- Anticorps FI6
- Phytohémagglutinine
- Hémagglutinine
- Neuraminidase
- Changement antigénique
- Acide sialique
- Epitope
- Structure génétique H5N1
Remarques
- [p] ^ L'hémagglutinine se prononce /he-mah-Glue-tin-in/.
Les références
Liens externes
- Tutoriel Jmol sur la structure et l'activité de l'hémagglutinine de la grippe.
- PDB Molécule du mois Hémagglutinine (avril 2006)
- Base de données de recherche sur la grippe Base de données sur les séquences et les structures des protéines de la grippe
- Structures macromoléculaires 3D de l'hémagglutinine grippale de la banque de données EM (EMDB)
- Aperçu de toutes les informations structurelles disponibles dans le PDB pour UniProt : K7N5L2 (Influenza A virus Hemagglutinin) au PDBe-KB .
- Aperçu de toutes les informations structurelles disponibles dans le PDB pour UniProt : A0A0J9X268 (H6N1 sous-type Hémagglutinine) au PDBe-KB .
- Aperçu de toutes les informations structurelles disponibles dans le PDB pour UniProt : A0A0J9X267 (H6N1 sous-type Hémagglutinine HA2 chaîne) au PDBe-KB .