Interleukine 13 - Interleukin 13
L' interleukine 13 ( IL-13 ) est une protéine qui chez l' homme est codée par le gène IL13 . L'IL-13 a été clonée pour la première fois en 1993 et est située sur le chromosome 5q31 avec une longueur de 1,4 kb. Il a une masse de 13 kDa et se replie en 4 faisceaux alpha hélicoïdaux. Les caractéristiques structurelles secondaires de l'IL-13 sont similaires à celles de l' interleukine 4 (IL-4); cependant, il n'a que 25 % d'homologie de séquence avec l'IL-4 et est capable d'une signalisation indépendante de l'IL-4. L'IL-13 est une cytokine sécrétée par les cellules T helper de type 2 (Th2), les cellules CD4 , les cellules T tueuses naturelles , les mastocytes , les basophiles , les éosinophiles et les nuocytes . L'interleukine-13 est un régulateur central de la synthèse des IgE, de l'hyperplasie des cellules caliciformes, de l'hypersécrétion de mucus, de l'hyperréactivité des voies respiratoires, de la fibrose et de la régulation positive de la chitinase. C'est un médiateur de l' inflammation allergique et de différentes maladies dont l' asthme .
Les fonctions
L'IL-13 a des effets sur les cellules immunitaires similaires à ceux de la cytokine étroitement apparentée IL-4 . Cependant, l'IL-13 est suspectée d'être le médiateur central des changements physiologiques induits par l'inflammation allergique dans de nombreux tissus.
Bien que l'IL-13 soit principalement associée à l'induction de maladies des voies respiratoires, elle possède également des propriétés anti-inflammatoires . L'IL-13 induit une classe d'enzymes dégradant les protéines, appelées métalloprotéinases matricielles (MMP), dans les voies respiratoires. Ces enzymes sont nécessaires pour induire l'agression des cellules inflammatoires du parenchyme dans la lumière des voies respiratoires, où elles sont ensuite éliminées. Entre autres facteurs, l'IL-13 induit ces MMP dans le cadre d'un mécanisme de protection contre l'inflammation allergique excessive qui prédispose à l'asphyxie.
L'IL-13 est connue pour induire des changements dans les cellules hématopoïétiques , mais ces effets sont probablement moins importants que ceux de l'IL-4. De plus, l'IL-13 peut induire la sécrétion d' immunoglobulines E (IgE) à partir de cellules B humaines activées . La suppression de l'IL-13 chez la souris n'affecte pas de manière marquée le développement des cellules Th2 ou les réponses IgE spécifiques à l'antigène induites par des allergènes puissants . En comparaison, la suppression de l'IL-4 désactive ces réponses. Ainsi, plutôt qu'une cytokine lymphoïde, l'IL-13 agit davantage comme un pont moléculaire reliant les cellules inflammatoires allergiques aux cellules non immunitaires en contact avec elles, altérant ainsi la fonction physiologique.
La signalisation de l'IL-13 commence par un récepteur multi-sous-unité partagé avec l'IL-4. Ce récepteur est un complexe de récepteurs hétérodimères constitué du récepteur alpha IL-4 (IL-4Rα) et du récepteur alpha de l'interleukine-13 (IL-13R1). La forte affinité de l'IL-13 pour l'IL-13R1 conduit à leur formation de liaisons qui augmentent encore la probabilité d'une formation d'hétérodimères à l'IL-4R1 et la production du récepteur IL-4 de type 2. L'hétérodimérisation active à la fois le STAT6 et l'IRS. La signalisation STAT6 est importante dans l'initiation de la réponse allergique. La plupart des effets biologiques de l'IL-13, comme ceux de l'IL-4, sont liés à un seul facteur de transcription , transducteur de signal et activateur de la transcription 6 ( STAT6 ). L'interleukine-13 et ses récepteurs associés avec la sous-unité du récepteur IL-4 (IL-4Rα) permettent l'activation en aval de STAT6. Les protéines JAK Janus kinase à l'extrémité cytoplasmique des récepteurs permettent la phosphorylation de STAT6, qui forme alors un homodimère activé et est transporté vers le noyau. Une fois dans le noyau, la molécule d'hétérodimère STAT6 régule l'expression génique des types cellulaires essentiels à l'équilibre entre la défense immunitaire de l'hôte et les réponses inflammatoires allergiques telles que le développement de Th2. Cela peut être le résultat d'une réaction allergique provoquée face à un gène Ala. L'IL-13 se lie également à un autre récepteur appelé IL-13Rα2. L'IL-13Rα2 (qui est marqué comme un récepteur leurre) est dérivé des cellules Th2 et est une cytokine régulatrice immunitaire pléotrope. L'IL-13 a une plus grande affinité (50 fois) pour l'IL-13Rα2 que pour l'IL-13Ra1. La sous-unité IL-13Rα2 se lie uniquement à l'IL-13 et existe à la fois sous forme membranaire et sous forme soluble chez la souris. Aucune forme soluble d'IL-13Rα2 n'a été détectée chez les sujets humains. Des études sur des poumons de souris transgéniques IL-13 avec des loci nuls d'IL-13Rα2 ont indiqué que la carence en IL-13Rα2 augmentait significativement l'inflammation et le remodelage pulmonaires induits par l'IL-13 ou l'ovalbumine. La plupart des cellules normales, telles que les cellules immunitaires ou les cellules endothéliales, expriment des niveaux très faibles ou indétectables de récepteurs de l'IL-13. La recherche a montré que l'expression à la surface cellulaire de l'IL-13Rα2 sur les fibroblastes des voies respiratoires asthmatiques humaines était réduite par rapport à l'expression sur les fibroblastes des voies respiratoires témoins normaux. Cela a soutenu l'hypothèse selon laquelle l'IL-13Rα2 est un régulateur négatif de la réponse induite par l'IL-13 et a illustré une production significativement réduite de TGF-β1 et le dépôt de collagène dans les poumons des souris.
L'interleukine-13 joue un rôle essentiel dans la métaplasie des cellules caliciformes . Les cellules caliciformes sont remplies de mucine (MUC). MUC5AC La mucine 5AC est un produit de mucine de type gel de cellules caliciformes. L'interleukine-13 induit la différenciation des cellules caliciformes et permet la production de MUC5AC dans l'épithélium trachéal. La 15-Lipoxygénase-1 (15LO1) qui est une enzyme du métabolisme des acides gras et son métabolite, le 15-HETE, sont fortement exprimés dans l'asthme (qui conduisent à la surexpression de MUC5AC) et sont induits par l'IL-13 dans l'épithélium des voies respiratoires humaines cellules. Avec l'augmentation du nombre de cellules caliciformes, il y a une production excessive de mucus dans les bronches. Les conséquences fonctionnelles des changements de stockage et de sécrétion de MUC contribuent aux mécanismes physiopathologiques de diverses anomalies cliniques chez les patients asthmatiques, notamment la production d'expectorations, le rétrécissement des voies respiratoires, l'exacerbation et la perte accélérée de la fonction pulmonaire.
De plus, il a été démontré que l'IL-13 induit un puissant programme fibrogène au cours de diverses maladies marquées par des cytokines de type 2 élevées telles que la schistosomiase chronique et la dermatite atopique, entre autres. Il a été suggéré que ce programme fibrogène dépend de manière critique de la signalisation directe de l'IL-13 par l'IL-4Rα sur les fibroblastes PDGFRβ+.
Signification clinique
L'IL-13 induit spécifiquement des changements physiologiques dans les organes parasités qui sont nécessaires pour expulser les organismes incriminés ou leurs produits. Par exemple, l'expulsion de l'intestin d'une variété d' helminthes de souris nécessite l'IL-13 sécrétée par les cellules Th2. L'IL-13 induit plusieurs changements dans l'intestin qui créent un environnement hostile au parasite, notamment des contractions accrues et une hypersécrétion de glycoprotéines des cellules épithéliales intestinales , qui conduisent finalement au détachement de l'organisme de la paroi intestinale et à leur élimination.
Les œufs du parasite Schistosoma mansoni peuvent se loger dans divers organes, notamment la paroi intestinale, le foie, les poumons et même le système nerveux central, induisant la formation de granulomes sous le contrôle de l'IL-13. Ici, cependant, le résultat final est des dommages aux organes et souvent une maladie profonde voire mortelle, et non la résolution de l'infection. Un concept émergent est que l'IL-13 peut s'opposer aux réponses Th1 qui sont nécessaires pour résoudre les infections intracellulaires . Dans ce contexte de dérégulation immunitaire, marqué par le recrutement d'un nombre aberrant de cellules Th2, l'IL-13 inhibe la capacité des cellules immunitaires de l'hôte à détruire les pathogènes intracellulaires .
Il a été démontré que l'expression de l'IL-13 est augmentée dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire (BAL) et les cellules chez les patients atteints d'asthme atopique léger après provocation allergénique. Des études d'association à l'échelle du génome ont identifié de multiples polymorphismes de l'IL-13 et des gènes codant pour les récepteurs de l'IL-13 associés à la susceptibilité à l'asthme, à l'hyperréactivité bronchique et à l'augmentation des taux d'IgE. La surexpression de l'IL-13 induit de nombreuses caractéristiques des maladies pulmonaires allergiques , notamment l'hyperréactivité des voies respiratoires, la métaplasie des cellules caliciformes , l'hypersécrétion de mucus et le remodelage des voies respiratoires, qui contribuent toutes à l'obstruction des voies respiratoires. des études murines ont démontré que l'IL-13 était à la fois nécessaire et suffisante pour générer des réponses Th2 de type asthmatique dans le poumon de souris. L'IL-13 est principalement surexprimée dans les expectorations, la sous-muqueuse bronchique, le sang périphérique et les mastocytes du faisceau musculaire lisse des voies respiratoires. L'IL-4 contribue à ces changements physiologiques, mais est moins importante que l'IL-13. L'IL-13 induit également la sécrétion de chimiokines nécessaires au recrutement des cellules effectrices allergiques dans le poumon. Des études sur des souris transgéniques STAT6 suggèrent la possibilité que la signalisation de l'IL-13 se produisant uniquement à travers l'épithélium des voies respiratoires soit requise pour la plupart de ces effets. Bien qu'aucune étude n'ait encore directement impliqué l'IL-13 dans le contrôle des maladies humaines, il a été démontré que de nombreux polymorphismes du gène de l'IL-13 confèrent un risque accru de maladies respiratoires atopiques telles que l' asthme . Dans une étude menée avec un modèle de souris knock-out pour l'asthme, la résistance à l'air, la production de mucus et l'induction de médiateurs profibrogéniques se sont révélées uniquement dépendantes de la présence d'IL-13R1 et non d'IL-13Rα2. Des études sur des souris transgéniques in vivo démontrent que la surexpression pulmonaire d'IL-13 induit une fibrose des voies aériennes sous-épithéliales. L'IL-13 est l'effecteur dominant dans les modèles de fibrose par toxine, infection, allergique et post-transplantation de bronchiolite oblitérante.
D'autres recherches suggèrent que l'IL-13 est responsable de la promotion de la survie et de la migration des cellules épithéliales, de la production d'oxyde nitrique synthase inductible par les cellules épithéliales des voies respiratoires, de l'activation des macrophages, de la perméabilité des cellules épithéliales et de la transformation des fibroblastes des voies respiratoires en myofibroblastes. conduisant à un dépôt de collagène. Le dépôt influence alors le remodelage des voies aériennes chez les patients asthmatiques.
Le dupilumab est un anticorps monoclonal modulateur de l'IL-13 et de l'IL-4 qui cible le récepteur commun de l' IL-4 et de l'IL-13, l' IL4Rα . Étant donné que l'IL-4 et l'IL-13 ont des activités biologiques similaires, le dupilumab peut être une forme efficace de traitement pour les patients asthmatiques.
Voir également
- Récepteur de l'interleukine-13 , le récepteur IL-13
Les références
Lectures complémentaires
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