Domaine de Kunitz - Kunitz domain
| Domaine inhibiteur de la trypsine pancréatique Kunitz/Bovine | |||||||||||
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| symbole | Kunitz_BPTI | ||||||||||
| Pfam | PF00014 | ||||||||||
| InterPro | IPR002223 | ||||||||||
| PROSITE | PDOC00252 | ||||||||||
| SCOP2 | 5pti / SCOPe / SUPFAM | ||||||||||
| CDD | cd00109 | ||||||||||
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Les domaines de Kunitz sont les domaines actifs des protéines qui inhibent la fonction des enzymes de dégradation des protéines ou, plus spécifiquement, les domaines de type Kunitz sont des inhibiteurs de protéase . Ils sont relativement petits avec une longueur d'environ 50 à 60 acides aminés et un poids moléculaire de 6 kDa . Des exemples d'inhibiteurs de protéase de type Kunitz sont l' aprotinine (inhibiteur de trypsine pancréatique bovine, BPTI), la protéine précurseur amyloïde d'Alzheimer (APP) et l' inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI). L'inhibiteur de la protéase Kunitz STI , l' inhibiteur de la trypsine initialement étudié par Moses Kunitz , a été extrait du soja .
Les domaines Kunitz autonomes sont utilisés comme cadre pour le développement de nouveaux médicaments pharmaceutiques .
Structure
La structure est un pli alpha + bêta riche en disulfure . L'inhibiteur de trypsine pancréatique bovine est une structure modèle largement étudiée. Certains membres de la famille sont similaires au peptide anticoagulant de la tique (TAP, P17726 ). Il s'agit d'un inhibiteur hautement sélectif du facteur Xa dans les voies de coagulation sanguine. Les molécules TAP sont hautement dipolaires et sont agencées pour former une feuille bêta antiparallèle à deux brins torsadée suivie d'une hélice alpha .
La majorité des séquences possédant ce domaine appartiennent à la famille des inhibiteurs de MEROPS I2, clan IB ; de la famille Kunitz/inhibiteur de trypsine pancréatique bovine, ils inhibent les protéases de la famille S1 et sont limités aux métazoaires à une seule exception : Amsacta moorei entomopoxvirus , une espèce de poxvirus . Ce sont des protéines alpha/bêta courtes (environ 50 à 60 résidus d'acides aminés) avec peu de structures secondaires. Le pli est contraint par trois liaisons disulfure. L'exemple type pour cette famille est le BPTI (ou inhibiteur de protéase basique), mais la famille comprend de nombreux autres membres, tels que la protéase basique de venin de serpent ; les inhibiteurs de l'inter-alpha-trypsine de mammifères ; la trypstatine , un inhibiteur des mastocytes de rat de la trypsine ; un domaine trouvé dans une forme à épissage alternatif de la bêta-protéine amyloïde d'Alzheimer ; domaines à l' extrémité C-terminale de l' alpha-1 et alpha-3 chaînes de type VI et VII de type collagènes ; précurseur d'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire; et l' inhibiteur de protéase Kunitz STI contenu dans les graines de légumineuses .
Développement de médicaments
Les domaines Kunitz sont stables en tant que peptides autonomes , capables de reconnaître des structures protéiques spécifiques, et fonctionnent également comme des inhibiteurs compétitifs de la protéase sous leur forme libre. Ces propriétés ont conduit à des tentatives de développement de médicaments biopharmaceutiques à partir des domaines de Kunitz. Les domaines candidats sont sélectionnés à partir de bibliothèques moléculaires contenant plus de 10 millions de variantes à l'aide de techniques de présentation telles que la présentation sur phage , et peuvent être produits à grande échelle par des organismes génétiquement modifiés .
Le premier de ces médicaments pour être commercialisé est le kallicréine inhibiteur ecallantide , utilisé pour le traitement de héréditaire angioedema . Il a été approuvé aux États-Unis en 2009. Un autre exemple est le depelestat , un inhibiteur de l'élastase des neutrophiles qui a fait l'objet d'essais cliniques de phase II pour le traitement du syndrome de détresse respiratoire aiguë en 2006/2007 et a également été décrit comme un potentiel de mucoviscidose inhalable. traitement.
Exemples
Les protéines humaines contenant ce domaine comprennent :
- AMBP , APLP2 , APP
- COL6A3 , COL7A1 , COL28A1
- PAPLN ,
- SPINLW1 , SPINT1 , SPINT2 , SPINT3 , SPINT4
- TFPI , TFPI2
- WFDC6 , WFDC8 , WFIKKN1 , WFIKKN2
Plusieurs inhibiteurs de protéases végétales de la famille Kunitz, la famille des protéines Kunitz-STI , comprennent un pli en trèfle bêta .