Monométhyl auristatine E - Monomethyl auristatin E
Noms | |
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Nom IUPAC
( S )- N -((3 R ,4 S ,5 S )-1-(( S )-2-((1 R ,2 R )-3-(((1 S ,2 R )-1- hydroxy-1-phénylpropan-2-yl)amino)-1-méthoxy-2-méthyl-3-oxopropyl)pyrrolidin-1-yl)-3-méthoxy-5-méthyl-1-oxoheptan-4-yl) -N ,3-diméthyl-2-(( S )-3-méthyl-2-(méthylamino)butanamido)butanamide
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Autres noms
Monométhylauristatine E
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Identifiants | |
Modèle 3D ( JSmol )
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Abréviations | MMAE |
ChemSpider | |
Carte d'information de l'ECHA | 100.241.825 |
KEGG | |
CID PubChem
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UNII | |
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Propriétés | |
C 39 H 67 N 5 O 7 | |
Masse molaire | 717,993 g·mol -1 |
Sauf indication contraire, les données sont données pour les matériaux dans leur état standard (à 25 °C [77 °F], 100 kPa). |
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Références de l'infobox | |
La monométhyl auristatine E ( MMAE ) est un agent antinéoplasique synthétique . En raison de sa toxicité, il ne peut pas être utilisé comme médicament lui-même; au lieu de cela, il est lié à un anticorps monoclonal (MAB) qui le dirige vers les cellules cancéreuses . Dans les dénominations communes internationales pour les conjugués MMAE-MAB, le nom vedotin fait référence au MMAE plus sa structure de liaison à l'anticorps. Il s'agit d'un puissant médicament antimitotique dérivé de peptides présents dans le mollusque marin sans coquille Dolabella auricularia, appelés dolastatines, qui présentent une activité puissante dans des études précliniques, à la fois in vitro et in vivo , contre une gamme de lymphomes , de leucémies et de tumeurs solides. Ces médicaments présentent une puissance jusqu'à 200 fois supérieure à celle de la vinblastine , un autre médicament antimitotique utilisé pour le lymphome hodgkinien ainsi que d'autres types de cancer.
Le MMAE est en fait la desméthyl-auristatine E; c'est-à-dire que le groupe amino N-terminal n'a qu'un seul substituant méthyle au lieu de deux comme dans l'auristatine E elle-même.
Mécanisme d'action
La monométhyl auristatine E est un agent antimitotique qui inhibe la division cellulaire en bloquant la polymérisation de la tubuline . Le lieur de l'anticorps monoclonal est stable dans le liquide extracellulaire , mais est clivé par la cathepsine une fois que le conjugué a pénétré dans une cellule tumorale, activant ainsi le mécanisme antimitotique.
Anticorps monoclonaux/ADC
Le MMAE a été testé avec divers anticorps monoclonaux (formant généralement un conjugué anticorps-médicament ).
- ciblant la protéine CD30 qui se trouve sur les cellules malignes dans le lymphome anaplasique à grandes cellules et le lymphome de Hodgkin :
- Brentuximab (cAC10), 3 à 5 unités de MMAE par molécule
- ciblant la glycoprotéine GPNMB que l'on trouve dans les mélanomes agressifs , les gliomes , le cancer du sein et d'autres tumeurs :
- Glembatumumab (CR011, CDX-011), étudié pour le traitement du cancer du sein et du mélanome
- ciblant CD37 :
- AGS67E, pour traiter la malignité lymphoïde
Exemples:
- Sofituzumab védotine
- Polatuzumab védotine (RG7596)
- Enfortumab védotine
- Pinatuzumab védotine
- Lifastuzumab védotine
- Brentuximab védotine
- Glembatumumab védotine
- Indusatumab vedotin (MLN-0264) dans les essais de phase II