Pyocyanine - Pyocyanin
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| Noms | |
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Nom IUPAC préféré
5-Méthylphénazine-1(5 H )-one |
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| Autres noms
Pyocyanine; Pyrocyanine; 5-méthyl-1 (5 H ) -phenazinone; Sanasin ; Sanazine
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| Identifiants | |
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Modèle 3D ( JSmol )
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| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| Carte d'information de l'ECHA |
100.213.248 
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| KEGG | |
| Engrener | D011710 |
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CID PubChem
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| UNII | |
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Tableau de bord CompTox ( EPA )
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| Propriétés | |
| C 13 H 10 N 2 O | |
| Masse molaire | 210,236 g·mol -1 |
| Apparence | Solide |
| Dangers | |
| Pictogrammes SGH |
 
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| Mention d'avertissement SGH | Danger |
| H302 , H318 | |
| P264 , P270 , P280 , P301+312 , P305+351+338 , P310 , P330 , P501 | |
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Sauf indication contraire, les données sont données pour les matériaux dans leur état standard (à 25 °C [77 °F], 100 kPa). |
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 vérifier ( qu'est-ce que c'est ?)
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| Références de l'infobox | |
La pyocyanine (PCN − ) est l'une des nombreuses toxines produites et sécrétées par la bactérie Gram négatif Pseudomonas aeruginosa . La pyocyanine est un métabolite secondaire bleu ayant la capacité d'oxyder et de réduire d'autres molécules et donc de tuer les microbes concurrents de P. aeruginosa ainsi que les cellules des poumons des mammifères que P. aeruginosa a infectées au cours de la mucoviscidose . Étant donné que la pyocyanine est un zwitterion au pH sanguin, elle est facilement capable de traverser la membrane cellulaire. Il existe trois états différents dans lesquels la pyocyanine peut exister : oxydée, réduite de manière monovalente ou réduite de manière divalente. Les mitochondries jouent un rôle important dans le cycle de la pyocyanine entre ses états redox. En raison de ses propriétés redox-actives, la pyocyanine génère des espèces réactives de l'oxygène .
Synthèse
Pour que la pyocyanine soit synthétisée par P. aeruginosa , deux gènes spécifiques doivent être fonctionnels. MvfR est un gène qui produit un facteur de transcription qui active les gènes phnAB . Ces gènes produisent la molécule quinolone qui régule alors les opérons 1 et 2 de phzRABCDEFG qui sont la clé de la synthèse de la phénazine. La synthèse de la pyocyanine est principalement contrôlée par le processus de détection du quorum . Les souches de P.aeruginosa incapables de synthétiser la pyocyanine peuvent encore bénéficier de ses effets si la souche a co-infecté le poumon avec des souches de type sauvage pouvant produire de la pyocyanine. La biosynthèse peut être altérée en perturbant la voie aro qui est responsable de la synthèse de l'acide chorismique à partir du shikimate. L'acide chorismique est le précurseur de la pyocyanine.
- l' acide shikimique → acide chorismique → phénazine-1-carboxylique → 5-méthylphénazine-1-carboxylique acide bétaïne → pyocyanine
La virulence complète de P. aeruginosa ne peut être ressentie que lorsque la pyocyanine est produite.
Guerre d'oxydoréduction
La pyocyanine inactive la catalase en réduisant la transcription de son gène et en ciblant directement l'enzyme elle-même. Le glutathion est un antioxydant important modulé par la pyocyanine. En particulier, le pool de la forme réduite est appauvri tandis que la forme oxydée est favorisée par le peroxyde d'hydrogène qui n'est pas dismuté par la catalase. Dans le poumon de la mucoviscidose, la pyocyanine intracellulaire convertit l'oxygène moléculaire en radical libre superoxyde en oxydant le NADPH en NADP + . Cela a un effet doublement négatif sur les poumons. Premièrement, le NADPH utilisé par la pyocyanine épuise le substrat disponible pour la réaction catalysée par l' enzyme NADPH oxydase . Deuxièmement, le radical superoxyde généré peut inhiber les cytokines , telles que l' IL-4 , l' IL-13 et l' IFN-γ , qui régulent généralement à la hausse la NADPH oxydase. Lorsque le poumon est confronté à la pyocyanine, une concentration accrue de catalase et de superoxyde dismutase est observée afin de faire face au barrage de radicaux produits.
Cibles
La pyocyanine est capable de cibler un large éventail de composants et de voies cellulaires. Les voies qui sont affectées par la pyocyanine comprennent la chaîne de transport d'électrons , le transport vésiculaire et la croissance cellulaire. Une sensibilité accrue à la pyocyanine est observée dans les cellules avec certaines protéines ou complexes mutants. Des mutations dans les gènes affectant la synthèse et l'assemblage de la V-ATPase , la machinerie de transport des vésicules et la machinerie de tri des protéines confèrent toutes une sensibilité accrue à la pyocyanine, ce qui renforce encore les effets sur la mucoviscidose chez le patient. L'ATPase vacuolaire dans les cellules de levure est une cible particulièrement puissante car elle est le principal producteur non mitochondrial d'ATP, mais elle a également de nombreuses autres fonctions telles que le contrôle homéostatique du calcium, la facilitation de l'endocytose médiée par les récepteurs et la dégradation des protéines. Par conséquent, l'inactivation de l'ATPase vacuolaire par le peroxyde d'hydrogène produit par la pyocyanine a des conséquences énormes pour le poumon. En plus de ces effets, une autre cible de la pyocyanine est les protéases de type caspase 3 qui peuvent ensuite initier l' apoptose et la nécrose . Les porteurs d'électrons mitochondriaux, l'ubiquinone et l'acide nicotinique, sont également sensibles à la pyocyanine. Le cycle cellulaire peut être perturbé par l'action de la pyocyanine, et cela peut entraver la prolifération des lymphocytes . Cela se fait par la génération d' intermédiaires réactifs à l'oxygène , tels que le peroxyde d'hydrogène et le superoxyde , qui provoquent un stress oxydatif en endommageant directement l'ADN ou en ciblant d'autres constituants du cycle cellulaire tels que la recombinaison de l'ADN et les machines de réparation. La pyocyanine contribue à la disproportion de l'activité protéase et antiprotéase en désactivant l ' inhibitor 1 - inhibiteur de protéase.
Fibrose kystique
De nombreuses études ont conclu que la pyocyanine a un effet péjoratif dans la mucoviscidose qui permet à P. aeruginosa de persister dans le poumon de mucoviscidose ; il est souvent détecté dans les expectorations des patients atteints de mucoviscidose. La pyocyanine in vitro a la capacité d'interférer avec des fonctions telles que les battements ciliaires et donc de provoquer un dysfonctionnement épithélial car les ciliaires sont nécessaires pour balayer le mucus dans la gorge. De plus, l' apoptose des neutrophiles , la libération d'immunoglobulines par les lymphocytes B et la libération d'interleukines (par exemple, IL-8 et CCL5 ) sont toutes altérées par la pyocyanine, affaiblissant le système immunitaire des poumons. Des études in vivo ont montré que la croissance des champignons est inhibée en présence de pyocyanine. Le mécanisme fongicide est l'activation du NAD(P)H pour induire une cascade redox-active produisant des intermédiaires réactifs de l'oxygène. Cela permet à P. aeruginosa d'avoir un avantage concurrentiel car il peut dominer sur d'autres micro-organismes dans le poumon de la mucoviscidose. La concentration intracellulaire d' ATP est également diminuée par la pyocyanine causant des dommages supplémentaires au CFTR qui sont déjà altérés dans la mucoviscidose. Les canaux CFTR reposent sur l'ATP pour deux objectifs principaux. Premièrement, la liaison et l'hydrolyse de l'ATP doivent se produire au niveau de deux domaines de liaison nucléotidiques pour que le canal se déplace entre sa conformation ouverte et fermée. Deuxièmement, la phosphorylation de CFTR par la protéine kinase A II doit se produire pour que le canal soit opérationnel. La PKA II est activée par l'AMPc qui est produit à partir de l'ATP. Ces deux processus sont altérés lorsque l'ATP est épuisé par la pyocyanine.
Défense contre la pyocyanine
Caenorhabditis elegans possède deux transporteurs ABC spécifiquesappelés pgp-1 et pgp-2 qui sont effectivement capables d'extruder la pyocyanine intracellulaire d'une manière dépendante de l'énergie.
Biosynthèse
La biosynthèse de la pyocyanine commence par la synthèse du noyau de l'acide phénazine-1-carboxylique (PCA). Dans cette réaction, l'enzyme PhzE catalyse la perte du groupe hydroxyle de C4 de l'acide chorismique ainsi que le transfert d'un groupe amine de la glutamine pour former l'acide glutamique et l'acide 2-amino-2-désoxyisochorismique (ADIC). Ensuite, PhzD catalyse l'élimination hydrolytique de la fraction pyruvate de l'ADIC pour former l'acide (5S,6S)-6-amino-5-hydroxy-1,3-cyclohexadieve-1-carboxylique (DHHA). Dans l'étape suivante, PhzF catalyse deux étapes : l'abstraction d'un hydrogène de C3 de DHHA, la délocalisation du système de double liaison et la reprotonation à C1 ainsi que la tautomérisation de l'énol pour former le 6-amino-5-oxocyclohex-2- hautement instable. acide ène-1-carboxylique (AOCHC). De là, deux molécules d'AOCHC sont condensées par PhzB pour former le composé tricyclique, l'acide hexahydrophénazine-1,6-dicarboxylique (HHPDC). Le produit de cette réaction, HHPDC, est instable et subit spontanément une décarboxylation oxydative dans une réaction non catalysée pour former de l'acide tétrahydrophénazine-1,6-carboxylique (THPCA). Dans l'étape finale de la synthèse de l'acide phénazine-1-carboxylique, l'enzyme PhzG catalyse l'oxydation du THPCA en acide dihydro-phénazine-1-carboxylique. C'est la dernière étape catalysée dans la production de PCA, la dernière étape est une oxydation non catalysée de DHPCA en PCA. La conversion du PCA en Pyocyanine est réalisée en deux étapes enzymatiques : d'une part, le PCA est méthylé sur N5 en 5-méthylphénazine-1-carboxylate bétaïne par l'enzyme PhzM en utilisant le cofacteur S-adénosyl-L-méthionine et d'autre part, PhzS catalyse l'hydroxylatif décarboxylation de ce substrat pour former le produit final, la Pyocyanine.