Cellule stromale - Stromal cell
Les cellules stromales, ou cellules stromales mésenchymateuses, sont des cellules de différenciation que l'on trouve en abondance dans la moelle osseuse, mais qui peuvent également être observées dans tout le corps. Les cellules stromales peuvent devenir des cellules du tissu conjonctif de n'importe quel organe , par exemple dans la muqueuse utérine ( endomètre ), la prostate , la moelle osseuse , les ganglions lymphatiques et l' ovaire . Ce sont des cellules qui soutiennent la fonction des cellules parenchymateuses de cet organe. Les cellules stromales les plus courantes comprennent les fibroblastes et les péricytes . Le terme stromal vient du latin stromat- , "couverture de lit", et du grec ancien στρῶμα , strôma , "lit".
Les cellules stromales sont une partie importante de la réponse immunitaire du corps et modulent l'inflammation par de multiples voies. Ils aident également à la différenciation des cellules hématopoïétiques et à la formation des éléments sanguins nécessaires. L'interaction entre les cellules stromales et les cellules tumorales est connue pour jouer un rôle majeur dans la croissance et la progression du cancer . De plus, en régulant les réseaux locaux de cytokines (par exemple, M-CSF , LIF ), les cellules stromales de la moelle osseuse ont été décrites comme étant impliquées dans l' hématopoïèse humaine et les processus inflammatoires.
Les cellules stromales (dans la couche dermique) adjacentes à l' épiderme (la couche supérieure de la peau) libèrent des facteurs de croissance qui favorisent la division cellulaire . Cela permet à l'épiderme de se régénérer par le bas tandis que la couche supérieure de cellules de l'épiderme est constamment "dépouillée" du corps. De plus, les cellules stromales jouent un rôle dans les réponses inflammatoires et contrôlent la quantité de cellules s'accumulant dans une région enflammée du tissu.
Définir une cellule stromale
La définition d'une cellule stromale est importante car elle a été source de difficultés dans le passé. Sans une définition solide, les études ne pouvaient pas se croiser ou acquérir des connaissances les unes des autres car une cellule stromale n'était pas bien définie et portait une pléthore de noms. Une cellule stromale est actuellement plus spécifiquement appelée cellule souche mésenchymateuse (CSM). Il est non hématopoïétique, multipotent et auto-répliquant. Ces facteurs en font un outil efficace dans les thérapies cellulaires potentielles et la réparation tissulaire . Être une cellule mésenchymateuse indique une capacité à se développer en divers autres types de cellules et tissus tels que le tissu conjonctif , les vaisseaux sanguins et le tissu lymphatique . Certaines cellules stromales peuvent être considérées comme des cellules souches, mais pas toutes, elles ne peuvent donc pas être qualifiées de cellule souche au sens large. Tous les MSC ont la capacité d'adhérer au plastique et de se répliquer par eux-mêmes. Les MSC ont des marqueurs de surface cellulaire , mais il n'y a pas de liste universelle des marqueurs qu'ils sont tenus de posséder. Il existe généralement une différenciation de CD73, CD90, CD105, CD44 ainsi que d'autres qui couvrent la surface des cellules. Ils manquent également de l'expression des marqueurs CD14, CD34, CD45, qui peuvent être importants dans la capacité des cellules stromales à rester assez indétectables par le système immunitaire. De faibles niveaux d' antigène leucocytaire humain (HLA-DR) rendent les MSC hypoimmunogènes. Les CSM ont une différenciation en trois lignées où elles sont capables de s'adapter en ostéoblastes , chondrocytes et adipocytes . Ils peuvent également présenter des réponses anti-inflammatoires et pro-inflammatoires , ce qui leur permet d'aider à traiter un large éventail de troubles immunitaires et de maladies inflammatoires .
Sources de cellules stromales
Il est bien connu que les cellules stromales apparaissent et sont stockées dans la moelle osseuse jusqu'à maturation et différenciation . Ils sont situés dans le stroma et aident les cellules hématopoïétiques à former les éléments du sang. Alors qu'une majorité se trouve dans la moelle osseuse, les scientifiques savent maintenant que les cellules stromales peuvent également être trouvées dans une variété de tissus différents. Ceux-ci peuvent inclure le tissu adipeux , l' endomètre , le liquide synovial , le tissu dentaire, la membrane et le liquide amniotiques , ainsi que le placenta . Certaines des cellules stromales les plus fiables sont situées dans le placenta, car les cellules stromales vieillissent avec l'âge. Plus nous vieillissons, plus nos MSC sont faibles et moins ils doivent être utilisés comme traitement.
Effets immunomodulateurs
En Cancer
Au cours des processus normaux de cicatrisation, les cellules stromales locales se transforment en stroma réactif après avoir modifié leur phénotype. Cependant, dans certaines conditions, les cellules tumorales peuvent convertir davantage ces cellules stromales réactives et les transformer en cellules stromales associées aux tumeurs (TASC). Par rapport aux cellules stromales non réactives, les TAC sécrètent des niveaux accrus de protéines et de métalloprotéinases matricielles (MMP). Ces protéines comprennent la protéine d'activation des fibroblastes et l'actine musculaire lisse alpha. En outre, les TAC sécrètent de nombreux facteurs pro-tumorigènes tels que le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), le facteur 1 alpha dérivé du stroma, l'IL-6, l'IL-8, la ténascine-C et autres. Ces facteurs sont connus pour recruter des cellules tumorales et pro-tumorigènes supplémentaires. L'interaction entre le stroma de l'hôte et les cellules tumorales est essentielle pour la croissance et la progression de la tumeur. La production de stroma tumoral présente des qualités similaires à celles de la réparation normale des plaies, telles que la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, l'infiltration de cellules immunitaires et de fibroblastes, et un remodelage considérable de la matrice extracellulaire. De plus, le recrutement de cellules stromales hôtes normales locales, telles que les cellules stromales mésenchymateuses de la moelle osseuse, les cellules endothéliales et les adipocytes, aide à créer une composition remarquablement hétérogène. De plus, ces cellules sécrètent une abondance de facteurs qui aident à réguler le développement tumoral. Des cibles potentielles pour le recrutement de cellules stromales associées aux tumeurs ont été identifiées dans les tissus hôtes suivants : moelle osseuse, tissu conjonctif, tissu adipeux et vaisseaux sanguins. De plus, des preuves suggèrent que le stroma associé aux tumeurs est une condition préalable à la métastase et à l'invasion des cellules tumorales. Ceux-ci sont connus pour provenir d'au moins six origines différentes : les cellules immunitaires, les macrophages, les adipocytes, les fibroblastes, les péricytes et les cellules stromales mésenchymateuses de la moelle osseuse.
Lutte contre l'inflammation
Une capacité importante des MSC est leur capacité à supprimer une réponse immunitaire excessive. Les cellules T , les cellules B , les cellules dendritiques , les macrophages et les cellules tueuses naturelles peuvent être surstimulées par la réponse du système immunitaire, mais les cellules stromales aident à maintenir l'équilibre et garantissent que le corps peut guérir correctement sans une quantité excessive d'inflammation.
Les MSC libèrent des médiateurs immunosuppresseurs lorsqu'une réponse inflammatoire est stimulée. Les mécanismes peuvent inclure l'oxyde nitrique (NO), l' indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO), la prostaglandine E2 (PGE2), la mort programmée du ligand 1 (PD-L1) et bien d'autres. Sans MSC, ces facteurs sont extrêmement limités et provoquent une réponse immunitaire rapide et sans obstacles. Cependant, sans régulation, il peut y avoir une surstimulation de la réponse immunitaire et c'est alors que les MSC et leurs facteurs libérés sont nécessaires. L'IFN-gamma stimule la présence de MSC exprimant IDO. L'IDO catalyse la conversion du tryptophane en kynurénine en inhibant les lymphocytes T à partir d'une génération ultérieure. Le mécanisme qui utilise le NO diminue également la prolifération des cellules T en ne permettant pas aux monocytes de mûrir. Les monocytes immatures restent sous forme de cellules dendritiques, ce qui conduit à moins de cellules T activées, et une boucle de rétroaction positive augmente les niveaux d'IL-10, de sorte que les cellules dendritiques adoptent un phénotype plus anti-inflammatoire.
Les MSC ciblent spécifiquement le bras effecteur des lymphocytes T et peuvent donc supprimer la réponse du système immunitaire dans une certaine mesure. Les cellules dendritiques en présence de MSC sont immatures et indifférenciées, ce qui entraîne une altération de la fonction à faire appel aux cellules T et à combler le fossé entre les réponses immunitaires innées et adaptatives . Ces cellules dendritiques libèrent à la place des cytokines afin de réguler la croissance et l'activité d'autres cellules du système immunitaire ainsi que des cellules sanguines.
Lorsqu'il y a un niveau élevé de MSC au cours d'une réponse immunitaire, la génération de plus de cellules B est rabougrie. Les cellules B qui peuvent encore être produites sont affectées par une diminution de la production d' anticorps et un comportement chimiotactique . Cette réduction de la prolifération des cellules B est causée par la présence d'IFN-gamma, stimulant l'IDO à la surface des MSC et supprimant les cellules effectrices par la voie du tryptophane.
Proinflammation
Les cellules stromales sont le plus souvent recherchées pour leur réponse hypoimmunogène mais elles sont en réalité immunomodulatrices non spécifiques. Les MSC peuvent basculer entre anti-inflammatoire et pro-inflammatoire en fonction de leurs niveaux d'IFN-gamma, de TNF-alpha et de + IL-6 ou - IL-6 . Les agents pathogènes sont initialement reconnus par des récepteurs de type péage (TLR). Cela déclenche des médiateurs inflammatoires et active des CSM pro ou anti-inflammatoires. Si l'IFN-gamma et le TNF-alpha sont présents à des niveaux élevés, le MSC stimulera une réponse anti-inflammatoire en activant les cellules CD4 , CD25 , FoxP3 et Treg au lieu des cellules T. Cependant, si les niveaux d'IFN-gamma et de TNF-alpha sont faibles, les MSC produisent de faibles niveaux d'IDO et peuvent donc activer normalement les cellules T et le processus d'inflammation a lieu. Les MSC avec +IL-6 en présence de monocytes forment M2 et CCL-18 qui inhibent l'activation des lymphocytes T. Cependant, les MSC avec -IL-6 en présence de monocytes forment M1 et peuvent activer les cellules T et produire des niveaux élevés d'IFN-gamma et de TNF-alpha qui régulent l'inflammation par le mécanisme mentionné précédemment.
Rôle dans l'hématopoïèse
Avant la différenciation, la majorité des MSC sont logées dans la moelle osseuse, qui est également l'endroit où se forment les lymphocytes et autres éléments sanguins. Les cellules stromales jouent un rôle important dans la distinction des cellules hématopoïétiques (cellules qui peuvent se différencier en d'autres cellules sanguines). Les MSC agissent comme un support physique pour différencier les cellules hématopoïétiques en conjonction avec la matrice extracellulaire . Les cellules stromales fournissent également des nutriments et des facteurs de croissance pour que la cellule hématopoïétique continue à se développer. Enfin, les MSC expriment des molécules d'adhésion qui influencent la différenciation des cellules hématopoïétiques. Le corps indique au MSC quels éléments sanguins sont nécessaires et il transmet ces molécules d'adhésion à la cellule en train de se différencier.
De plus, le stroma tumoral est principalement composé de la membrane basale, des fibroblastes, de la matrice extracellulaire, des cellules immunitaires et des vaisseaux sanguins. Typiquement, la plupart des cellules hôtes dans le stroma sont caractérisées par des capacités suppressives de tumeur. Cependant, pendant la malignité, le stroma subira des altérations pour inciter par conséquent la croissance, l'invasion et la métastase. Ces changements comprennent la formation de fibroblastes associés au carcinome (CAF) qui constituent une partie majeure du stroma tissulaire réactif et jouent un rôle essentiel dans la régulation de la progression tumorale.
Certains types de cancers de la peau ( carcinomes basocellulaires ) ne peuvent pas se propager dans tout le corps car les cellules cancéreuses ont besoin des cellules stromales voisines pour poursuivre leur division. La perte de ces facteurs de croissance du stroma lorsque le cancer se déplace dans tout le corps empêche le cancer d'envahir d'autres organes.
Le stroma est constitué de cellules non malignes, mais peut fournir une matrice extracellulaire sur laquelle les cellules tumorales peuvent se développer. Les cellules stromales peuvent également limiter la prolifération des cellules T via la production d'oxyde nitrique, entravant la capacité immunitaire.
Utilisation dans les thérapies futures
Les MSC ont le potentiel d'être utilisés dans de multiples interventions contre les maladies. Une caractéristique importante des MSC est qu'ils peuvent passer pratiquement inaperçus par le système immunitaire. Les cellules stromales possèdent des protéases à sérine qui sont un inhibiteur de la réponse immunitaire. Ils ne portent pas non plus de récepteurs liés au système immunitaire ou ne sont pas à des concentrations suffisamment élevées pour admettre une réponse. Ceci est utile pour l'avenir des thérapies cellulaires MSC car il y aura peu ou pas d'effets négatifs d'une éventuelle réponse immunitaire. Il existe des recherches prometteuses dans les domaines des maladies auto - immunes telles que la sclérose en plaques et la polyarthrite rhumatoïde ainsi que la cicatrisation des plaies , la MPOC et même le syndrome de détresse respiratoire aiguë (un effet de COVID-19 ). Les cellules stromales ont la capacité unique de créer un environnement modulé par le système immunitaire afin de répondre au mieux aux particules étrangères et connues. La raison de l'arrêt de l'utilisation des MSC est le manque de connaissance des cellules in vivo . La plupart des recherches sur ces cellules ont été effectuées dans des environnements de laboratoire contrôlés qui peuvent parfois altérer les effets observés. Cependant, les potentiels de la thérapie cellulaire dans la réparation tissulaire, la modulation immunitaire et la distribution d'agents anti-tumoraux sont prometteurs.