CYP2E1 - CYP2E1
Le cytochrome P450 2E1 (en abrégé CYP2E1 , EC 1.14.13.n7 ) est un membre du système d'oxydase à fonction mixte du cytochrome P450 , qui est impliqué dans le métabolisme des xénobiotiques dans l'organisme. Cette classe d'enzymes est divisée en un certain nombre de sous-catégories, notamment CYP1, CYP2 et CYP3, qui, en tant que groupe, sont largement responsables de la dégradation des composés étrangers chez les mammifères.
Alors que le CYP2E1 lui-même effectue un nombre relativement faible de ces réactions (environ 4 % des oxydations médicamenteuses connues médiées par le P450), lui-même et les enzymes apparentées CYP1A2 et CYP3A4 sont responsables de la dégradation de nombreux produits chimiques environnementaux toxiques et cancérigènes qui pénètrent dans le corps, dans en plus des réactions métaboliques basiques telles que les oxydations des acides gras.
Fonction
Le CYP2E1 est une protéine membranaire exprimée à des niveaux élevés dans le foie, où il compose près de 50 % de l'ARNm total du cytochrome P450 hépatique et 7 % de la protéine du cytochrome P450 hépatique. Le foie est donc le lieu où la plupart des médicaments subissent une désactivation par le CYP2E1, soit directement, soit par excrétion facilitée du corps.
Le CYP2E1 métabolise principalement les petites molécules polaires, y compris les produits chimiques de laboratoire toxiques tels que le diméthylformamide , l' aniline et les hydrocarbures halogénés (voir le tableau ci-dessous) . Bien que ces oxydations soient souvent bénéfiques pour l'organisme, certains agents cancérigènes et toxines sont bioactivés par le CYP2E1, impliquant l'enzyme dans l'apparition de l' hépatotoxicité causée par certaines classes de médicaments (voir la section sur la pertinence de la maladie ci-dessous).
Le CYP2E1 joue également un rôle dans plusieurs réactions métaboliques importantes, notamment la conversion de l'éthanol en acétaldéhyde et en acétate chez l'homme, où il agit aux côtés de l' alcool déshydrogénase et de l' aldéhyde déshydrogénase . Dans la séquence de conversion de l' acétyl-CoA en glucose, le CYP2E1 transforme l' acétone via l' hydroxyacétone (acétol) en propylène glycol et méthylglyoxal , les précurseurs du pyruvate , de l' acétate et du lactate .
Le CYP2E1 effectue également le métabolisme des acides gras endogènes tels que l'hydroxylation -1 d'acides gras tels que l'acide arachidonique , l'impliquant dans des voies de signalisation importantes qui peuvent le lier au diabète et à l'obésité. Ainsi, il agit comme une monooxygénase pour métaboliser l'acide arachidonique en acide 19-hydroxyeicosatétraénoïque (19-HETE) (voir Acide 20-hydroxyeicosatétraénoïque ). Cependant, il agit également comme une activité époxygénase pour métaboliser l'acide docosahexaénoïque en époxydes , principalement l'acide 19 R ,20 S -époxyeicosapentaénoïque et les isomères de l'acide 19 S ,20 R -époxyeicosapentaénoïque (appelés 19,20-EDP) et l'acide eicosapentaénoïque en époxydes, principalement Les isomères de l'acide 17 R ,18 S -eicosatétraénique et 17 S ,18 R -eicosatétraénique (appelés 17,18-EEQ). Le 19-HETE est un inhibiteur du 20-HETE, une molécule de signalisation largement active, par exemple, il resserre les artérioles , élève la tension artérielle, favorise les réponses inflammatoires et stimule la croissance de divers types de cellules tumorales ; cependant, la capacité et l'importance in vivo du 19-HETE dans l'inhibition du 20-HETE n'ont pas été démontrées (voir Acide 20-hydroxyeicosatétraénoïque ). Les métabolites EDP (voir Acide époxydocosapentaénoïque ) et EEQ (voir Acide époxyeicosatétraénoïque ) ont un large éventail d'activités. Dans divers modèles animaux et études in vitro sur des tissus animaux et humains, ils diminuent l'hypertension et la perception de la douleur ; supprimer l'inflammation; inhiber l' angiogenèse , la migration des cellules endothéliales et la prolifération des cellules endothéliales ; et inhibent la croissance et la métastase des lignées cellulaires humaines du cancer du sein et de la prostate. Il est suggéré que les métabolites EDP et EEQ fonctionnent chez l'homme comme dans les modèles animaux et que, en tant que produits des acides gras oméga-3 , de l'acide docosahexaénoïque et de l'acide eicosapentaénoïque, les métabolites EDP et EEQ contribuent à de nombreux effets bénéfiques attribués. aux acides gras oméga-3 alimentaires. Les métabolites EDP et EEQ sont de courte durée, étant inactivés en quelques secondes ou minutes après leur formation par les époxydes hydrolases , en particulier les époxydes hydrolases solubles , et agissent donc localement. Le CYP2E1 n'est pas considéré comme un contributeur majeur à la formation des époxydes cités mais pourrait agir localement dans certains tissus pour le faire.
Substrats
Voici un tableau des substrats sélectionnés du CYP2E1. Lorsque des catégories d'agents sont répertoriées, il peut y avoir des exceptions au sein de la catégorie.
| Substrats |
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Structure
Le CYP2E1 présente des motifs structuraux communs à d'autres enzymes du cytochrome P450 membranaire humain et est composé de 12 hélices α majeures et de 4 feuillets avec de courtes hélices intermédiaires intercalées entre les deux. Comme d'autres enzymes de cette classe, le site actif du CYP2E1 contient un atome de fer lié par un centre hémique qui médie les étapes de transfert d'électrons nécessaires pour effectuer l' oxydation de ses substrats. Le site actif du CYP2E1 est le plus petit observé dans les enzymes P450 humaines, sa petite capacité étant attribuée en partie à l'introduction d'une isoleucine à la position 115. La chaîne latérale de ce résidu dépasse au-dessus du centre de l'hème, limitant le volume du site actif par rapport aux enzymes apparentées qui ont des résidus moins volumineux à cette position. T 303 , qui fait également saillie dans le site actif, est particulièrement important pour le positionnement du substrat au-dessus du centre de fer réactif et est donc hautement conservé par de nombreuses enzymes du cytochrome P450. Son groupe hydroxyle est bien placé pour donner une liaison hydrogène aux accepteurs potentiels sur le substrat, et son groupe méthyle a également été impliqué dans le positionnement des acides gras au sein du site actif. , Un certain nombre de résidus à proximité du site actif, y compris L 368, aident à constituer un canal d'accès hydrophobe resserré qui peut également être important pour déterminer la spécificité de l'enzyme envers les petites molécules et l'hydroxylation -1 des acides gras.
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Régulation
Régulation génétique
Chez l'homme, l'enzyme CYP2E1 est codée par le gène CYP2E1 . L'enzyme a été identifiée dans le foie fœtal, où elle est considérée comme l'enzyme prédominante métabolisant l'éthanol, et peut être liée à la tératogenèse induite par l'éthanol . Chez le rat, moins d'un jour après la naissance, le gène hépatique CYP2E1 est activé transcriptionnellement.
L'expression du CYP2E1 est facilement inductible et peut se produire en présence d'un certain nombre de ses substrats, notamment l' éthanol , l' isoniazide , le tabac , l' isopropanol , le benzène , le toluène et l' acétone . Pour l'éthanol en particulier, il semble qu'il existe deux étapes d'induction, un mécanisme post-traductionnel pour une stabilité accrue des protéines à de faibles niveaux d'éthanol et une induction transcriptionnelle supplémentaire à des niveaux élevés d'éthanol.
Réglementation chimique
Le CYP2E1 est inhibé par une variété de petites molécules, dont beaucoup agissent de manière compétitive . Deux de ces inhibiteurs, l'indazole et le 4-méthylpyrazole, se coordonnent avec l'atome de fer du site actif et ont été cristallisés avec le CYP2E1 humain recombinant en 2008 pour donner les premières véritables structures cristallines de l'enzyme. D'autres inhibiteurs comprennent le diéthyldithiocarbamate (dans le cancer ) et le disulfirame (dans l' alcoolisme ).
Pertinence de la maladie
Le CYP2E1 est exprimé à des niveaux élevés dans le foie, où il agit pour éliminer les toxines du corps. Ce faisant, le CYP2E1 bioactive une variété d'anesthésiques courants, notamment l' acétaminophène , l' halothane , l' enflurane et l'isoflurane. L'oxydation de ces molécules par le CYP2E1 peut produire des substances nocives telles que le chlorure d'acide trifluoroacétique de l'halothane ou le NAPQI du paracétamol (acétaminophène) et est une raison majeure de leur hépatotoxicité observée chez les patients.
Le CYP2E1 et d'autres enzymes du cytochrome P450 peuvent produire par inadvertance des espèces réactives de l'oxygène (ROS) dans leur site actif lorsque la catalyse n'est pas correctement coordonnée, entraînant une peroxydation potentielle des lipides ainsi qu'une oxydation des protéines et de l'ADN. Le CYP2E1 est particulièrement sensible à ce phénomène par rapport à d'autres enzymes P450, ce qui suggère que ses niveaux d'expression peuvent être importants pour les effets physiologiques négatifs observés dans un certain nombre d'états pathologiques.
Les niveaux d'expression du CYP2E1 ont été corrélés avec une variété de facteurs alimentaires et physiologiques, tels que la consommation d'éthanol, le diabète, le jeûne et l'obésité. Il semble que les niveaux cellulaires de l'enzyme puissent être contrôlés par le chaperon moléculaire HSP90 , qui, lorsqu'il est associé au CYP2E1, permet le transport vers le protéasome et la dégradation ultérieure. L'éthanol et d'autres substrats peuvent perturber cette association, conduisant aux niveaux d'expression plus élevés observés en leur présence. L'expression accrue du CYP2E1 accompagnant ces problèmes de santé peut donc contribuer à leur pathogenèse en augmentant le taux de production de ROS dans le corps.
Selon une publication de 1995 de Y Hu et al, une étude chez le rat a révélé une élévation de 8 à 9 fois du CYP2E1 avec le jeûne seul, par rapport à une augmentation de 20 fois du niveau enzymatique accompagnée d'une augmentation de 16 fois du pouvoir catalytique total. chez des rats qui ont été à la fois à jeun et ayant reçu de grandes quantités d'éthanol pendant 3 jours consécutifs. La famine semble réguler positivement la production d'ARNm du CYP2E1 dans les cellules hépatiques, tandis que l'alcool semble stabiliser l'enzyme elle-même après la traduction et ainsi la protéger de la dégradation par les processus protéolytiques cellulaires normaux, conférant aux deux un effet synergique indépendant.
Applications
Les arbres ont été génétiquement modifiés pour surexprimer l'enzyme CYP2E1. Ces arbres transgéniques ont été utilisés pour éliminer les polluants des eaux souterraines, un processus connu sous le nom de phytoremédiation .
Voir également
Les références
Lectures complémentaires
- Smith G, Stubbins MJ, Harries LW, Wolf CR (décembre 1998). « Génétique moléculaire de la superfamille de la monooxygénase du cytochrome P450 humaine ». Xénobiotique . 28 (12) : 1129-1165. doi : 10.1080/004982598238868 . PMID 9890157 .
- Kessova I, Cederbaum AI (septembre 2003). « CYP2E1 : biochimie, toxicologie, régulation et fonction dans les lésions hépatiques induites par l'éthanol ». Médecine moléculaire actuelle . 3 (6) : 509–18. doi : 10.2174/1566524033479609 . PMID 14527082 .
- Webb A, Lind PA, Kalmijn J, Feiler HS, Smith TL, Schuckit MA, Wilhelmsen K (janvier 2011). "L'enquête sur le CYP2E1 par rapport au niveau de réponse à l'alcool grâce à une combinaison d'analyses de liaison et d'association" . Alcoolisme, recherche clinique et expérimentale . 35 (1) : 10-8. doi : 10.1111/j.1530-0277.2010.01317.x . PMC 3005010 . PMID 20958328 .
Liens externes
- Emplacement du génome humain CYP2E1 et page de détails du gène CYP2E1 dans le navigateur de génome UCSC .
