Époxygénase - Epoxygenase
Les époxygénases sont un ensemble d' enzymes du cytochrome P450 (CYP P450 ou simplement CYP) liées à la membrane et contenant de l' hème qui métabolisent les acides gras polyinsaturés en produits époxydes qui ont une gamme d'activités biologiques. Le substrat le plus étudié des époxylgénases CYP est l' acide arachidonique . Cet acide gras polyinsaturé est métabolisé par des cyclooxygénases en divers métabolites de prostaglandine , thromboxane et prostacycline dans ce que l'on a appelé la première voie de production d' eicosanoïdes ; il est également métabolisé par divers lipoxygénases aux acides hydroxyeicosatétraénoïque (par exemple de l' acide 5-hydroxyéicosatétraénoïque , l' acide 12-hydroxyéicosatétraénoïque , l' acide 15-hydroxyicosatetraenoic ) et les leucotriènes (par exemple , le leucotriène B4 , leucotriène C4 ) dans ce qu'on appelle la seconde voie de la production d' eicosanoïdes. Le métabolisme de l'acide arachidonique en acides époxyeicosatriénoïques par les époxygénases CYP a été appelé la troisième voie du métabolisme des eicosanoïdes. Comme les deux premières voies de production d'eicosanoïdes, cette troisième voie agit comme une voie de signalisation dans laquelle un ensemble d'enzymes (les époxygénases) métabolisent l'acide arachidonique en un ensemble de produits (les époxydes d' acide eicosatriénoïque , abrégés en EET, qui sont classés comme eicosanoïdes non classiques ) qui agissent comme des signaux secondaires pour travailler en activant leurs cellules parentales ou voisines et ainsi orchestrer des réponses fonctionnelles. Cependant, aucune de ces trois voies n'est limitée à la métabolisation de l'acide arachidonique en eicosanoïdes. Au contraire, ils métabolisent également d'autres acides gras polyinsaturés en produits qui sont structurellement analogues aux eicosanoïdes mais qui ont souvent des profils de bioactivité différents. Ceci est particulièrement vrai pour les époxygénases CYP qui agissent en général sur une gamme plus large d'acides gras polyinsaturés pour former une gamme plus large de métabolites que les première et deuxième voies de production d'eicosanoïdes. De plus, ces dernières voies forment des métabolites dont beaucoup agissent sur les cellules en se liant et en activant ainsi des protéines réceptrices spécifiques et bien caractérisées ; aucun de ces récepteurs n'a été complètement caractérisé pour les métabolites époxydes. Enfin, il existe relativement peu de lipoxygénases et de cyclooxygénases formatrices de métabolites dans les première et deuxième voies et ces enzymes oxygénases partagent des similitudes entre les humains et d'autres modèles animaux mammifères. La troisième voie consiste en un grand nombre d'époxygénases CYP formant des métabolites et les époxygénases humaines présentent des différences importantes par rapport à celles des modèles animaux. En partie à cause de ces différences, il a été difficile de définir des rôles clairs pour les voies époxygénase-époxyde dans la physiologie et la pathologie humaines.
Époxygénases CYP
La superfamille du cytochrome P450 (CYP) des enzymes liées à la membrane (généralement liées au réticulum endoplasmique ) contient un cofacteur hème et sont donc des hémoprotéines . La superfamille comprend plus de 11 000 gènes classés en 1 000 familles qui sont largement distribuées dans les bactéries, les archées , les champignons, les plantes, les animaux et même les virus (voir Cytochrome P450 ). Les enzymes CYP métabolisent une très grande variété de petites et grandes molécules, y compris des substances chimiques étrangères, c'est-à-dire des xénobiotiques et des produits pharmaceutiques, ainsi qu'une diversité de substances formées de manière endogène telles que divers stéroïdes , vitamine D , bilirubine , cholestérol et acides gras. Les humains ont 57 gènes CYP présumément actifs et 58 pseudogènes CYP dont seulement quelques-uns sont des époxygénases d' acides gras polyinsaturés (PUFA), c'est-à-dire des enzymes capables de fixer l'oxygène atomique (voir Allotropes de l'oxygène#Oxygène atomique ) aux doubles liaisons carbone-carbone d'AGPI à longue chaîne pour former leurs époxydes correspondants. Ces époxygénases CYP représentent une famille d'enzymes qui se compose de plusieurs membres des sous-familles CYP1 et CYP2. Le métabolisme de l' acide eicosatétraénoïque gras polyinsaturé à chaîne droite à 20 carbones , l'acide arachidonique , par certaines époxygénases CYP est un bon exemple de leur action. L'acide arachidonique possède 4 doubles liaisons configurées en cis (voir isomérie Cis-trans ) situées entre les carbones 5-6, 8-9, 11-12 et 14-15 Doubles liaisons . (La configuration cis est appelée Z dans la nomenclature chimique IUPAC utilisée ici.). Il s'agit donc d' acide 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatétraénoïque. Certaines époxygénases CYP attaquent ces doubles liaisons pour former leurs régioisomères époxydes d'acide eicosatriénoïque respectifs (voir Isomère de structure , section sur l'isomérie de position [régioisomérie]). Les produits sont donc le 5,6-EET (ie 5,6-epoxy-8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosaatetrienoic acid), le 8,9-EET (ie 5,6-epoxy-8 Z ,11 Z ,14 Acide Z -éicosatétriénoïque), 11,12-EET (c'est-à-dire 11,12-époxy-5 Z ,8 Z ,14 Z -acide eicosatétriénoïque), et/ou 14,15-EET (c'est-à-dire 14,15-époxy-5 Z ,8 Z ,11 Z -eicosatétrainoïque dont la structure est illustrée sur la figure ci-jointe). A noter que le substrat eicosatétraénoate perd une double liaison pour devenir un acide eicosatriénoïque avec trois doubles liaisons et que les époxygénases forment typiquement un mélange d' énantiomères R / S à la position de double liaison attaquée. Ainsi, les époxygénases CYP qui attaquent la double liaison de l'acide arachidonique entre le carbone 14 et 15 forment un mélange de 14 R ,15 S -ETE et 14 S ,15 R -ETE. Cependant, chaque époxygénase CYP montre souvent des préférences dans la position de la double liaison sur laquelle elles agissent, une sélectivité partielle dans les rapports d'énantiomères R / S qu'elles produisent à chaque position de double liaison, et différentes préférences de position de double liaison et des rapports de sélectivité R / S avec différents substrats PUFA. Enfin, les époxydes produits ont une courte durée de vie dans les cellules, n'existant généralement que quelques secondes avant d'être convertis par une époxyde hydrolase soluble (également appelée époxyde hydrolase 2 ou sEH) en leurs produits correspondants d'acide dihydroxy-eicosatétraénoïque (diHETE), par exemple 14, Le 15-HETE devient rapidement un mélange de 14( S ),15( R )-diHETE et 14( R ),15( S )-diHETE. Bien qu'il existe des exceptions, les produits diHETE sont généralement beaucoup moins actifs que leurs précurseurs époxydes ; la voie sEH est donc considérée comme une voie d'inactivation qui a pour fonction de limiter l'activité époxyde.
L'activité catalytique des enzymes du cytochrome P450 liées au réticulum endoplasmique, y compris les époxygénases, dépend de la cytochrome P450 réductase (POR); il transfère des électrons aux CYP et régénère ainsi leur activité. Le gène humain qui exprime le POR est hautement polymorphe (voir Polymorphisme des gènes ); de nombreux POR variants polymorphes provoquent des diminutions ou des augmentations significatives de l'activité des CYP, y compris les époxygénases.
Il a été démontré que des dizaines de médicaments inhibent ou induisent une ou plusieurs des époxygénases CYP;
Substrats et produits d'époxygénase CYP
Le substrat le plus étudié des époxygénases CYP est l' acide gras oméga-6 , l'acide arachidonique. Cependant, les époxygénases CYP métabolisent également d'autres acides gras oméga-6 tels que l'acide linoléique et les acides gras oméga-3 , l'acide eicosapentaénoïque et l'acide docosahexaénoïque . La distinction entre les substrats d'acides gras oméga-6 et oméga-3 est importante car les métabolites d'acides gras oméga-3 peuvent avoir des activités moindres ou différentes de celles des métabolites d'acides gras oméga-6 ; de plus, ils rivalisent avec les acides gras oméga-6 pour les époxygénases CYP, réduisant ainsi la production de métabolites d'acides gras oméga-6. Le CYP P450 humain enzymes identifiées comme ayant une activité époxygénase sur un ou plusieurs AGPI comprennent CYP1A1 , CYP1A2 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18 , CYP2C19 , CYP2E1 , CYP2J2 , CYP2S1 , CYP 3A4 , CYP4F2 , CYP4F3 A, CYP4F3 B, CYP4A11 , CYP4F8 et CYP4F12 . Le CYP2C8 et le CYP2C9 forment des quantités particulièrement importantes d' anion superoxyde (formule chimique O−
2) lors de leur métabolisme des acides gras polyinsaturés ; cette espèce réactive de l'oxygène est toxique pour les cellules et peut être responsable de certaines des activités attribuées aux époxydes produits par les deux CYP.
Acides gras oméga-6
L'acide arachidonique
Chez l'être humain, CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2 et CYP2S1 isoformes métaboliser l' acide arachidonique en acides époxyeicosatriénoïques (c. -à- SET) tel que défini à l' aide CYP recombinants dans un in vitro de microsomes test. Le CYP2C9 et le CYP2J2 semblent être les principaux producteurs des EET chez l'homme, le CYPP2C9 étant le principal producteur d'époxydes d'acides gras insaturés dans les cellules endothéliales vasculaires et le CYP2J2 étant fortement exprimé (bien que moins catalytiquement actif que le CYP2C9) en particulier dans le muscle cardiaque mais aussi dans les reins , pancréas, poumon et cerveau ; CYP2C8, CYP2C19, CYP2J2 sont également impliqués dans la conversion de l'acide arachidonique en époxydes chez l'homme. La plupart de ces CYP forment préférentiellement du 14,15-ETE, des niveaux quelque peu inférieurs de 11,12-EET et des niveaux bien inférieurs, traces ou indétectables de 8,9-ETE et 4,5-ETE. Il existe des exceptions à cette règle avec, par exemple, le CYPE1 formant presque exclusivement le 14,15-EET, le CYP2C19 formant le 8,9-EET à des niveaux légèrement supérieurs au 14,15-EET et le CYP3A4 formant le 11,12-EET à des niveaux légèrement supérieurs. niveaux que 14,15-ETE. Le 14,15-EET et le 11,12-EET sont les principaux EET produits par les tissus des mammifères, y compris les humains. Le CYP2C9, le CYP2JP et peut-être le CYP2S1 plus récemment caractérisé semblent être les principaux produits des EET chez l'homme, le CYPP2C9 étant le principal producteur d'EET dans les cellules endothéliales vasculaires et le CYP2JP étant fortement exprimé (bien que moins catalytiquement actif que le CYP2C) dans le muscle cardiaque, les reins, le pancréas, les poumons et le cerveau. Le CYP2S1 est exprimé dans les macrophages , le foie, les poumons, l'intestin et la rate et est abondant dans les plaques d' athérosclérose humaine et murine (c'est-à-dire l' athérome ) ainsi que dans les amygdales enflammées. Le CYP2S1 est exprimé dans les macrophages , le foie, les poumons, l'intestin et la rate ; est abondant dans les plaques d' athérosclérose humaine et murine (c'est-à-dire l' athérome ) ainsi que dans les amygdales enflammées; et, en plus de former des époxydes d'acide arachidonique (et d'autres acides gras polyinsaturés), le CYP2S1 métabolise la prostaglandine G2 et la prostaglandine H2 en acide 12-hydroxyheptadécatriénoïque . Peut-être en raison de la métabolisation et de l'inactivation des prostaglandines et/ou de la formation du métabolite bioactif, l'acide 12-hydroxyheptadécatriénoïque, plutôt que des EET, le CYP2S1 peut agir pour inhiber la fonction des monocytes et ainsi limiter l' inflammation ainsi que d'autres réponses immunitaires . Les activités et la signification clinique des EET sont indiquées sur la page acide époxyeicosatriénoïque .
L'acide linoléique
Le CYP2C9 et le CYP2S1 sont connus pour métaboliser l' acide gras essentiel à 18 carbones , 9( Z ),12( Z )-octadécadiénoïque, c'est-à-dire l'acide linoléique , et on pense que beaucoup ou tous les autres CYP qui agissent sur l'acide arachidonique est 12,13 double combat carbone-carbone pour former (+) et (-) des isomères optiques époxy, c'est-à-dire le 12 S ,13 R -époxy-9( Z )-octadécaénoïque et le 12 R ,13 S -époxy-9( les acides Z )-octadécaénoïques; cet ensemble d'isomères optiques est également appelé acide vernolique, acide linoléique 12:13-oxyde et leucotoxine. Le CYPC2C9 est connu et les autres CYP métabolisant l'acide arachidonique attaqueraient également l'acide linoléique au niveau de sa double liaison carbone-carbone 9,10 pour former le 9 S ,10 R -époxy-12( Z )-octadécaénoïque et le 9 R ,10 S les isomères optiques de l'acide -époxy-12( Z )-octadécaénoïque; cet ensemble d'isomères optiques est également appelé acide coronarique, acide linoléique 9,10-oxyde et isoleucotoxine. Protéines du facteur de virulence de la toxine RTX sécrétées par des bactéries à Gram négatif , par exemple Aggregatibacter actinomycetemcomitans et E. coli . C'est-à-dire qu'ils sont toxiques pour les leucocytes ainsi que pour de nombreux autres types de cellules et, lorsqu'ils sont injectés à des rongeurs, ils provoquent une défaillance de plusieurs organes et une détresse respiratoire. Ces effets apparaissent en raison de la conversion de la leucotoxine en ses homologues dihydroxy, 9 S ,10 R - et 9 R ,10 S -dihydroxy-12( Z )-acides octadécaénoïques, et de l'isoleucotoxine en ses 12 R , 13 S - et 12 S ,13 R -dihydroxy-9( Z )-octadécénoïque homologues par l' époxyde hydrolase soluble . Certaines études suggèrent mais n'ont pas prouvé que la leucotoxine et l'isoleucotoxine, agissant principalement sinon exclusivement par l'intermédiaire de leurs homologues dihydroxy respectifs, sont responsables ou contribuent à la défaillance de plusieurs organes, à la détresse respiratoire et à certaines autres maladies cataclysmiques chez l'homme.
Acide adrénique
L'acide adrénique ou l' acide 7( Z ),10( Z ),13( Z ),16( Z )-docosatetraénoïque, un acide gras abondant dans la glande surrénale, les reins, le système vasculaire et le cerveau humain précoce, est principalement métabolisé en 7( Z ),10( Z ),13( Z )-16,17-époxy-docosatriénoïque et de plus petites quantités de ses acides 7,8-, 10,11- et 13,14-époxyde-docosatriénoïque par les artères coronaires bovines et les cellules de la zone glomérulée surrénale par l'action apparente d'une ou de plusieurs époxygénases CYP non identifiées ; le métabolisme eSH-dépendant de ces acides oxyde, 7,8-, 10,11- et 13,14-dihydroxy-docosatriénoïque détend les artères coronaires et surrénales pré-contractées, ce qui suggère que les métabolites dihydroxy peuvent agir comme un endothélium dérivé de l' endothélium vasculaire -facteurs relaxants dérivés .
les acides gras omega-3
Acide eicosapentaénoïque
5( Z ),8( Z ),11( Z ),14( Z ),17( Z )- l'acide eicosapentaénoïque (EPA) est métabolisé par les mêmes époxygénases CYP qui métabolisent l'acide arachidonique principalement en 17,18-époxy-5 ( Z ),8( Z ),11( Z ),14( Z )-acide eicosatétranoïque et généralement des quantités beaucoup plus petites ou indétectables d'EPA 5,6-, 8,9-, 11,12- ou 14,15- époxydes; cependant, le CYP2C9 métabolise l'EPA principalement en acide 14,15-époxy-5( Z ),8( Z ),11( Z ),17( Z )-eicosatétranoïque, le CYP2C11 forme des quantités appréciables de ce 14,15-époxyde en plus de le 17,18-époxyde et le CYP2C18 forment des quantités appréciables de 11,12 époxyde (11,12-époxy-5( Z ),8( Z ),14( Z ),17( Z )-acide eicosatétranoïque) en plus au 17,18-époxyde. De plus, les CYP4A11, CYP4F8 et CYP4F12, qui sont des CYP monooxygénases plutôt que des CYP époxygéanses en ce qu'ils métabolisent l'acide arachidonique en produits à base d'acide monohydroxy eicosatétraénoïque (voir Acide 20-hydroxyeicosatétraénoïque ), c'est-à-dire les acides 19-hydroxy- et/ou 18-hydroxy-eicosatétraénoïques , exerce une activité d'époxygénase en convertissant l'EPA principalement en son métabolite 17,18-époxy (voir acide époxyeicosatétraénoïque ).
Acide docosahexaénoïque
4( Z ),7( Z ),10( Z ),13( Z ),16( Z ),19( Z )- l'acide docosahexaénoïque (DHA) est métabolisé par les mêmes époxygénases CYP qui métabolisent l'acide arachidonique en époxyde- contenant des produits d' acide docosapentaénoïque , en particulier l' acide 19,20-époxy-4( Z ),7( Z ),10( Z ),13( Z ),16( Z )-docosapenténoïque. Ces époxydes d'acide docosapentaénoïque ou acides époxydocosapentaénoïques (EDP) ont un ensemble d'activités quelque peu différent de celui des EET, et peuvent ainsi servir en partie de contrepoids aux EET ; Les EDP peuvent également être responsables de certains des effets bénéfiques attribués aux aliments riches en acides gras oméga-6 tels que l' huile de poisson (voir Acide époxydocosapentaénoïque ).
Acide α-linolénique
L' acide gras essentiel à 18 carbones, l'acide 9 α-linolénique ou l' acide 9( Z ),12( Z ),15( Z )-octadécatriénoïque, est principalement métabolisé en 9( Z ),12( Z )-15,16-époxy -octadécadiénoïque mais aussi à de plus petites quantités de ses 8,10- et 12,13-époxydes dans le sérum, le foie, les poumons et la rate de souris traitées avec un médicament qui augmente l'expression du CYP1A1, du CYP1A2 et/ou du CYP1B1. Ces époxydes se retrouvent également dans le plasma des humains et leurs taux augmentent fortement chez les sujets recevant un régime riche en acide α-linolénique.
Polymorphisme génétique dans les époxygénases CYP
Les gènes humains de l'époxygénase du CYP se présentent sous de nombreuses variantes du polymorphisme nucléotidique unique (SNP) dont certains codent pour des produits d'époxygénase ayant une activité altérée. L'étude de l'impact de ces variants sur la santé des porteurs (ie phénotype ) est un domaine de recherche précieux qui offre l'opportunité de définir la fonction des époxygénases et de leurs métabolites d'acides gras polyinsaturés chez l'homme. Cependant, les variants SNP qui provoquent une altération du métabolisme des acides gras polyinsaturés peuvent également provoquer une altération du métabolisme de leurs autres substrats, c'est-à-dire divers composés xénobiotiques (par exemple les AINS ) et endotiotiques (par exemple l'hormone sexuelle féminine primaire, l' estradiol ) : ces derniers effets peuvent entraîner des manifestations cliniques qui éclipsent toute manifestation résultant de changements dans le métabolisme des acides gras polyinsaturés.
Les variantes d'époxygénase de SNP les plus courantes sont les suivantes. 1) CYP2C8*3 (30411A>G, rs10509681, Lys399Arg) convertit l'acide arachidonique en 11,12-EET et 14,15-EET avec un taux de renouvellement inférieur à la moitié de celui du CYP2C8 de type sauvage ; dans un seul rapport récent, les hommes mais pas les femmes porteurs de l'allèle CYP2C8*3 présentaient un risque accru d'hypertension essentielle. Les porteurs de ce SNP peuvent présenter ou non un risque accru de développer une hémorragie gastro-intestinale aiguë lors de l'utilisation d' anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) qui sont ses substrats tels que l' acéclofénac , le célécoxib , le diclofénac , l' ibuprofène , l' indométacine , le lornoxicam , le méloxicam , naproxène , piroxicam , ténoxicam et valdécoxib . 2) CYP2J2*7 (-76G>T, rs890293, site du promoteur en amont (génétique) ) a diminué la liaison du facteur de transcription Sp1 entraînant une diminution de son expressionas et une diminution des niveaux d'EET dans le plasma. Les porteurs de ce SNP parmi une population ouïghoure en Chine avaient un risque plus élevé de maladie coronarienne . Cependant, les porteurs du CYP2J2*7 n'ont montré aucune association avec l'hypertension, la crise cardiaque ou l'accident vasculaire cérébral dans une étude portant sur 5 740 participants de la cohorte cardiovasculaire de l'étude Malmö Diet and Cancer ; étant donné que d'autres études ont fourni des résultats contradictoires, cet allèle est actuellement considéré comme non associé aux maladies cardiovasculaires (voir Epoxyeicosatrienoic acid#Clinical importance ). Les porteurs de ce SNP dans une population chinoise avaient un risque plus élevé d'apparition plus jeune de diabète de type 2 et parmi une population chinoise Han, un risque plus élevé de maladie d'Alzheimer . 3) CYP2C8*2 (11054A>T, rs11572103, Ile269Phe) et CYP2C8*4 (11041C>, rs1058930, les variants ont une activité de métabolisation de l'acide arachidonique réduite mais n'ont pas été clairement associés à des maladies cardiovasculaires ou autres. 4) CYPC28*4 ( 3608C>T, rs1058930, Ile264Met) a réduit l'activité de métabolisation de l'acide arachidonique. Il n'a pas été associé à des maladies cardiovasculaires mais a une incidence plus élevée chez les sujets atteints de diabète de type II dans un petit échantillon de Caucasiens en Allemagne. 5) Le variant CYP2C9*2 (3608C>T, rs1799853, Arg144Cys) présente une réduction de 50 % de l'activité de métabolisation des acides gras polyinsaturés par rapport au type sauvage CYP2C9 ; transporteurs de ne montrent pas d' association avec les maladies cardiovasculaires , mais présentent un mauvais métabolisme de l'anti-coagulant, sang-amincissement agent, warfarine . Ces porteurs sont sensibles aux effets secondaires de saignement gastro-intestinal de la warfarine et des AINS cités ci-dessus. 6 ) CYP2C9*3 (42624A>C, rs1057910, Iso359Leu) code pour une expoxygénase avec une activité de métabolisation de l'acide arachidonique réduite. Cet allèle n'a pas été directement associé aux maladies cardiovasculaires, mais peut être associé à un métabolisme médiocre et donc à des effets indésirables de la warfarine, des AINS, des hypoglycémiants oraux contenant des sulfonylurées et du médicament anti-épileptique, la phénytoïne. 7) CYP2C19*2 (19154G>A, rs4244285, Il264Met) et CYP2C19*3 (17948G>A, rs4986893, His212X) sont des allèles nuls à perte de fonction ; les porteurs de l'allèle CYP2C19*3 mais pas de l'allèle CYP2C19*2 ont montré un risque réduit de développer une hypertension essentielle dans une vaste étude de population coréenne. Les porteurs d'allèles nuls devraient être de faibles métaboliseurs de plusieurs médicaments qui sont des substrats du CYP2C19*2 ou du CYP2C19*3. C'est particulièrement le cas avec Clopidogrel , un médicament utilisé pour bloquer l'activation plaquettaire, la coagulation sanguine, et donc la crise cardiaque, l'accident vasculaire cérébral et l'occlusion des artères périphériques chez les personnes à haut risque de ces événements ; Le CYP2C19 métabolise le clopidogrel en sa forme active. Par conséquent, les patients présentant des déficits sévères en ce CYP, c'est-à-dire porteurs d'allèles CYP2C19*3 ou CYP2C19*2, ne parviennent pas à obtenir une protection contre le clopidogrel et présentent un risque plus élevé d'événements cardiovasculaires cités que les patients traités par clopidogrel porteurs d'allèles CYP2C19 de type sauvage. 8) CYPC19*17 (-800C>T, rs12248560, site promoteur du gène en amont ) provoque une surproduction de son époxygénase et ainsi le métabolisme ultra rapide de l'acide arachidonique. Les porteurs de cet allèle n'ont pas été associés à des maladies cardiovasculaires, mais présentent clairement une diminution du risque de développer un cancer du sein et une endométriose, car leur métabolisme rapide des œstrogènes entraîne une baisse des taux d'œstrogènes et donc un risque plus faible de ces maladies causées par les œstrogènes. Ces porteurs ont également un taux de métabolisme plus élevé et, par conséquent, une réactivité réduite à certains médicaments inhibiteurs de la pompe à protons et antidépresseurs .
Polymorphisme génétique dans la cytochrome P450 réductase
Comme indiqué ci-dessus, la cytochrome P450 réductase (POR) est responsable de la régénération de l'activité des CYP dont les époxygénases. Plusieurs variantes génétiques du gène POR humain ont un impact sur l'activité de l'époxygénase. Par exemple, les mutations faux-sens POR A287P et R457H entraînent des réductions de l'activité du CYP2C19 et du CYP2C9, respectivement, tandis que les mutations faux-sens A503V et Q153R entraînent de faibles augmentations de l'activité du CYP2C9. Bien que ces variantes génétiques de POR et d'autres n'aient pas encore été associées à une maladie liée à l'époxygénase, elles contribuent à la variabilité marquée de l'activité des époxygénases entre les individus.