Didemnine - Didemnin

Structure de Didemnins AC

Les didemnines sont des composés depsipeptides cycliques isolés d'un tunicier ( ascidie ou ascidie ) du genre Trididemnum (famille des Didemnidæ ) qui ont été collectés dans la mer des Caraïbes . Ils ont été isolés pour la première fois en 1978 à l' Université de l'Illinois .

Bien que plus de neuf didemnines (didemnines AE, G, X et Y) aient été isolées de l'extrait de Trididemnum solidum , la didemnine B est celle qui possède les activités biologiques les plus puissantes . C'est un puissant agent antiviral contre les virus à ADN et à ARN tels que le virus de l' herpès simplex de type 1 , un immunosuppresseur puissant qui présente un certain potentiel dans les greffes de peau et qui est également très cytotoxique . Il montre une forte activité contre les cellules leucémiques murines . De grandes quantités de didemnine B ont été synthétisées chimiquement et ont été soumises à des essais cliniques par le National Cancer Institute . Il a terminé des essais cliniques de phase II sur l'homme contre l' adénocarcinome du rein , le cancer épithélial avancé de l' ovaire et le cancer du sein métastatique. Malheureusement, le composé a présenté une toxicité élevée grâce à une incidence élevée de réactions anaphylactiques chez les patients et les essais ont été interrompus.

L'analogue de didemnine plitidepsine était en essais cliniques de phase II en 2003.

Biosynthèse

La biosynthèse de la depsipeptide didemnine est régie par une voie hybride non ribosomique de peptide synthétase-polycétide synthétase (NRPS-PKS). La didemnine méga-synthétase est constituée de 10 protéines, dont 8 NRPS et 2 PKS, couvrant 13 modules au total.

Voie de biosynthèse Didemnine B

La voie proposée de la biosynthèse de la didemnine B démarre sur Did A. Les modules 1 et 2 incorporent tous deux une glycine sur un acide gras -OH. Sur DidB, le domaine d'adénylation (A) est chargé par le pyruvate puis réduit dans sa conformation cis par le domaine cétoréductase (KR), donnant le lactate lié au domaine de thiolation (T). Le didC monomodulaire incorpore de la proline, avant que le didD tridomaine n'allonge la chaîne peptidique avec 3 acides aminés. Le domaine d'adénylation (A) de didD est chargé en leucine puis N-méthylé par le domaine méthyltransférase (MT) et converti en D-leucine N-méthylée par le domaine épimérase (E). La leucine N-méthylée est le seul acide aminé D dans la didemnine B. Le deuxième module sur didD incorpore la thréonine et le troisième module sur le domaine attaché isoleucine, assemblant le tétrapeptide (Pro)-(N-Me-D-Leu)- (Thr)-(Île). DidE est une PKS, mais n'a pas de domaine acyltransférase (AT). Le module 8 sur didE attache une -hydroxy-γ-isostatine à extension cétide. Il est suggéré que la didemnine PKS mobilise le domaine AT FabD à partir d'une synthèse d'acides gras (FAS), puisqu'il n'y a pas de domaine AT présent dans le génome de la didemnine. Le domaine DidF A est chargé en acide 2-oxoisovalérique et incorpore l'acide α-hydroxy acide 2-hydroxyisovalérique. Le module 10 sur PKS DidG ajoute un deuxième tour d'extension malonate. Le domaine MT sur DidG ajoute un groupe -méthyle à ce résidu. Les domaines monomodulaires DidH, DidI et DidJ allongent la chaîne avec respectivement la leucine, la proline et la tyrosine. Les deux domaines MT sur DidJ méthyle la tyrosine deux fois, pour donner la N-méthyl-O-méthyl-tyrosine, finalisant l'assemblage de la didemnine B linéaire. Le domaine Thioestérase (TE) sur le module DidJ libère le produit sous sa forme cyclisée.


Voir également

Les références

  1. ^ Rinehart L., K. et al. . Confiture. Chem. Soc. 1981 , 103 , 1857-1859.
  2. ^ Rinehart L., K. et al. . J. Nat. Prod. 1988 , 51 , 1-21.
  3. ^ Montgomery, D.; Zukoshi, CF Transplantation 1985 , 40 , 49.
  4. ^ Belof, J (2006). « Enquête sur les didemnines : une classe de produits naturels depsipeptides aux applications biomédicales prometteuses ». arXiv : q-bio/0612040 .
  5. ^ Taylor, SA; Goodman, P. ; Stuckey, WJ Stephens, RL; Gaynor, ER Invest. Nouveaux médicaments 1992 , 10 , 55.
  6. ^ Caïn, JM; Liu, PY; Alberta, DE; Gallion, JJ; Laufman, L.; O'Sullivan, J.; Weiss, G.; Bickers, JN Invest. Nouveaux médicaments 1992 , 10 , 113.
  7. ^ Montgomery, D.; Zukoshi, CF Transplantation 1985 , 40 , 49.
  8. ^ Nuijen, B.; Bouma, M. ; Manada, C.; Jimeno, JM; Schellens, JHM; Bult, A.; Beijnen, JH Anti-Cancer Drugs 2000 , 11 , 793.
  9. ^ Cardenas, F. et al . The Journal of Organic Chemistry 2003 , 68 (25), 9554-9562.
  10. ^ Xu Y., et al. Confiture. Chem. Soc 2012 , 20 , 8625-8632. https://doi.org/10.1021/ja301735a