GSK-3 - GSK-3

glycogène synthase kinase 3 bêta
Structure cristallographique de la GSK-3β humaine (couleur arc-en-ciel, extrémité N = bleu, extrémité C = rouge) liée à l'ester adénylate d'acide phosphoaminophosphonique (sphères).
Identifiants
symbole	GSK3B
gène NCBI	2932
HGNC	4617
OMIM	605004
APD	1T3W Plus de structures
RéfSeq	NM_002093
UniProt	P49841
Autre informations
Numéro CE	2.7.11.26
Lieu	Chr. 3 q13.33
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La glycogène synthase kinase 3 ( GSK-3 ) est une protéine kinase sérine/thréonine qui médie l'addition de molécules de phosphate sur les résidus d'acides aminés sérine et thréonine . Découverte pour la première fois en 1980 en tant que kinase régulatrice pour son homonyme, la glycogène synthase (GS), la GSK-3 a depuis été identifiée comme une protéine kinase pour plus de 100 protéines différentes dans une variété de voies différentes. Chez les mammifères, y compris les humains, la GSK-3 existe sous deux isoformes codées par deux gènes paralogues GSK-3α ( GSK3A ) et GSK-3β ( GSK3B ). La GSK-3 a fait l'objet de nombreuses recherches puisqu'elle a été impliquée dans un certain nombre de maladies, notamment le diabète de type 2 , la maladie d'Alzheimer , l' inflammation , le cancer et le trouble bipolaire .

La GSK-3 est une protéine kinase sérine/thréonine qui phosphoryle soit la thréonine, soit la sérine , et cette phosphorylation contrôle diverses activités biologiques, telles que le métabolisme du glycogène , la signalisation cellulaire , le transport cellulaire et autres. L'inhibition de la GS par la GSK-3β entraîne une diminution de la synthèse du glycogène dans le foie et les muscles, ainsi qu'une augmentation de la glycémie ou de l'hyperglycémie. C'est pourquoi la GSK-3β est associée à la pathogenèse et à la progression de nombreuses maladies, telles que le diabète , l' obésité , le cancer et la maladie d'Alzheimer. Il est actif dans les cellules au repos et est inhibé par plusieurs hormones telles que l' insuline , le facteur de croissance endothélial et le facteur de croissance dérivé des plaquettes . L'insuline l'inactive par phosphorylation des résidus sérine spécifiques Ser21 et Ser9 dans les isoformes α et de GSK-3, respectivement. De manière dépendante de la phosphatidylinositol 3-kinase.

En 2019, GSK-3 est le seul type de glycogène synthase kinase nommé et reconnu. Les symboles des gènes pour GSK1 et GSK2 ont été retirés par le HUGO Gene Nomenclature Committee (HGNC), et aucun nouveau nom pour ces "gènes" ni leur emplacement n'ont été spécifiés.

Mécanisme

Le site actif de GSK-3. Les trois résidus en bleu se lient au phosphate d'amorçage sur le substrat, comme démontré par le ligand. Résidus D181, D200, K85 et E97.

GSK-3 fonctionne en phosphorylant un résidu sérine ou thréonine sur son substrat cible. Une poche chargée positivement adjacente au site actif lie un groupe phosphate "d'amorçage" attaché à une sérine ou une thréonine à quatre résidus C-terminal du site de phosphorylation cible. Le site actif, aux résidus 181, 200, 97 et 85, lie le phosphate terminal de l'ATP et le transfère à l'emplacement cible sur le substrat (voir figure 1).

Glycogène synthase

La glycogène synthase est une enzyme responsable de la synthèse du glycogène . Il est activé par le glucose 6-phosphate (G6P) et inhibé par les glycogène synthase kinases ( GSK3 ). Ces deux mécanismes jouent un rôle important dans le métabolisme du glycogène.

Fonction

La phosphorylation d'une protéine par GSK-3 inhibe généralement l'activité de sa cible en aval. La GSK-3 est active dans un certain nombre de voies de signalisation intracellulaires centrales, notamment la prolifération cellulaire, la migration, la régulation du glucose et l'apoptose.

La GSK-3 a été découverte à l'origine dans le contexte de son implication dans la régulation de la glycogène synthase . Après avoir été amorcée par la caséine kinase 2 (CK2), la glycogène synthase est phosphorylée au niveau d'un groupe de trois résidus sérine C-terminaux, réduisant son activité. En plus de son rôle dans la régulation de la glycogène synthase, la GSK-3 a été impliquée dans d'autres aspects de l'homéostasie du glucose, notamment la phosphorylation du récepteur de l'insuline IRS1 et des enzymes gluconéogènes phosphoénolpyruvate carboxykinase et glucose 6 phosphatase . Cependant, ces interactions n'ont pas été confirmées, car ces voies peuvent être inhibées sans la régulation positive de GSK-3.

Il a également été démontré que GSK-3 régule les processus immunitaires et migratoires. GSK-3 participe à un certain nombre de voies de signalisation dans la réponse immunitaire innée, y compris la production de cytokines pro-inflammatoires et d'interleukines. L'inactivation de GSK3B par diverses protéines kinases affecte également la réponse immunitaire adaptative en induisant la production et la prolifération de cytokines dans les cellules T CD4+ naïves et mémoire. Dans la migration cellulaire, un aspect intégral des réponses inflammatoires, il a été rapporté que l'inhibition de la GSK-3 joue des rôles contradictoires, car il a été démontré que l'inhibition locale au niveau des cônes de croissance favorise la motilité tandis que l'inhibition globale de la GSK-3 cellulaire inhibe propagation et migration cellulaire.

La GSK-3 est également intégralement liée aux voies de la prolifération cellulaire et de l'apoptose. Il a été démontré que GSK-3 phosphorylait la bêta-caténine , la ciblant ainsi pour la dégradation. La GSK-3 fait donc partie de la voie canonique bêta-caténine / Wnt , qui signale à la cellule de se diviser et de proliférer. GSK-3 participe également à un certain nombre de voies de signalisation apoptotiques en phosphorylant les facteurs de transcription qui régulent l' apoptose . GSK-3 peut favoriser l'apoptose à la fois en activant des facteurs pro-apoptotiques tels que p53 et en inactivant les facteurs favorisant la survie par phosphorylation. Le rôle de GSK-3 dans la régulation de l'apoptose est cependant controversé, car certaines études ont montré que les souris knock-out pour GSK-3β sont trop sensibilisées à l'apoptose et meurent au stade embryonnaire, tandis que d'autres ont montré que la surexpression de GSK-3 peut induire l'apoptose. . Dans l'ensemble, la GSK-3 semble à la fois favoriser et inhiber l'apoptose, et cette régulation varie en fonction du contexte moléculaire et cellulaire spécifique.

Régulation

En raison de son importance dans de nombreuses fonctions cellulaires, l'activité de la GSK-3 est soumise à une régulation stricte.

La vitesse et l'efficacité de la phosphorylation de GSK-3 sont régulées par un certain nombre de facteurs. La phosphorylation de certains résidus GSK-3 peut augmenter ou diminuer sa capacité à se lier au substrat. La phosphorylation de la tyrosine-216 dans la GSK-3β ou de la tyrosine-279 dans la GSK-3α améliore l'activité enzymatique de la GSK-3, tandis que la phosphorylation de la sérine-9 dans la GSK-3β ou de la sérine-21 dans la GSK-3α diminue significativement la disponibilité du site actif ( voir la figure 1). En outre, la GSK-3 est inhabituelle parmi les kinases en ce qu'elle nécessite habituellement une "kinase d'amorçage" pour phosphoryler d'abord un substrat. Un résidu sérine ou thréonine phosphorylé situé à quatre acides aminés C-terminaux par rapport au site cible de phosphorylation permet au substrat de se lier à une poche de charge positive formée par les résidus arginine et lysine.

Selon la voie dans laquelle elle est utilisée, la GSK-3 peut être davantage régulée par la localisation cellulaire ou la formation de complexes protéiques. L'activité de la GSK-3 est bien plus importante dans le noyau et les mitochondries que dans le cytosol des neurones corticaux, tandis que la phosphorylation de la bêta-caténine par la GSK-3 est médiée par la liaison des deux protéines à l' Axine , une protéine d'échafaudage, permettant à la bêta -caténine pour accéder au site actif de GSK-3.

Pertinence de la maladie

En raison de son implication dans un grand nombre de voies de signalisation, la GSK-3 a été associée à une multitude de maladies très médiatisées. Les inhibiteurs de la GSK-3 sont actuellement testés pour leurs effets thérapeutiques dans la maladie d'Alzheimer , le diabète sucré de type 2 (DT2), certaines formes de cancer et le trouble bipolaire .

Il a maintenant été démontré que le lithium , qui est utilisé comme traitement du trouble bipolaire , agit comme un stabilisateur de l'humeur en inhibant sélectivement la GSK-3. Le mécanisme par lequel l'inhibition de GSK-3 stabilise l'humeur n'est pas connu, bien que l'on soupçonne que l'inhibition de la capacité de GSK-3 à favoriser l'inflammation contribue à l'effet thérapeutique. L'inhibition de GSK-3 déstabilise également le répresseur transcriptionnel Rev-ErbA alpha, qui a un rôle important dans l'horloge circadienne. Des éléments de l'horloge circadienne peuvent être liés à une prédisposition au trouble de l'humeur bipolaire.

L'activité de la GSK-3 a été associée aux deux caractéristiques pathologiques de la maladie d'Alzheimer, à savoir l'accumulation de dépôts d' amyloïde-β (Aβ) et la formation d' enchevêtrements neurofibrillaires . On pense que la GSK-3 favorise directement la production d'Aβ et est liée au processus d' hyperphosphorylation des protéines tau , qui conduit aux enchevêtrements. En raison de ces rôles de GSK-3 dans la promotion de la maladie d'Alzheimer, les inhibiteurs de GSK-3 peuvent avoir des effets thérapeutiques positifs sur les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et sont actuellement aux premiers stades des tests.

De la même manière, l'inhibition ciblée de GSK-3 peut avoir des effets thérapeutiques sur certains types de cancer. Bien qu'il ait été démontré que GSK-3 favorise l' apoptose dans certains cas, il a également été rapporté qu'il est un facteur clé de la tumorigenèse dans certains cancers. À l'appui de cette affirmation, il a été démontré que les inhibiteurs de GSK-3 induisent l'apoptose dans les cellules de gliome et de cancer du pancréas.

Les inhibiteurs de GSK-3 se sont également révélés prometteurs dans le traitement du DT2. Bien que l'activité de la GSK-3 dans des conditions diabétiques puisse différer radicalement selon les différents types de tissus, des études ont montré que l'introduction d'inhibiteurs compétitifs de la GSK-3 peut augmenter la tolérance au glucose chez les souris diabétiques. Les inhibiteurs de GSK-3 peuvent également avoir des effets thérapeutiques sur la transformation hémorragique après un AVC ischémique aigu. GSK-3 peut réguler négativement la voie de signalisation de l'insuline en inhibant IRS1 via la phosphorylation de la sérine-332, rendant le récepteur de l'insuline incapable d'activer IRS1 et initiant davantage la voie canonique PI3K/Akt. Le rôle que l'inhibition de GSK-3 pourrait jouer à travers ses autres rôles de signalisation n'est pas encore entièrement compris.

L'inhibition de GSK-3 médie également une augmentation de la transcription du facteur de transcription Tbet (Tbx21) et une inhibition de la transcription du co-récepteur inhibiteur mort cellulaire programmée-1 (PD-1) sur les cellules T. Les inhibiteurs de GSK-3 ont augmenté in vivo la fonction CD8(+) OT-I CTL et la clairance des infections virales par le gamma-herpèsvirus murin 68 et le clone 13 de la chorioméningite lymphocytaire ainsi que l'anti-PD-1 en immunothérapie.

Inhibiteurs

Les inhibiteurs de la glycogène synthase kinase sont de différents chémotypes et ont des mécanismes d'action variables ; il peut s'agir de cations , de sources naturelles, d'inhibiteurs synthétiques compétitifs d'ATP et non-ATP et d'inhibiteurs compétitifs de substrat. GSK3 est une architecture bi-lobaire avec N-terminal et C-terminal , le N-terminal est responsable de la liaison à l'ATP et le C-terminal qui est appelé boucle d'activation médie l'activité kinase, la tyrosine située au C-terminal est essentielle pour activité GSK3 complète.

Avantages des inhibiteurs de GSK-3β

Dans le diabète, les inhibiteurs de GSK-3β augmentent la sensibilité à l'insuline, la synthèse du glycogène et le métabolisme du glucose dans les muscles squelettiques, et réduisent l'obésité en affectant le processus d' adipogenèse . La GSK-3β est également surexprimée dans plusieurs types de cancers, comme le cancer colorectal , ovarien et prostatique . Les inhibiteurs de la GSK-3β aident également au traitement de la maladie d' Alzheimer , des accidents vasculaires cérébraux et des troubles de l' humeur , y compris le trouble bipolaire .

Agents spécifiques

Les inhibiteurs de GSK-3 comprennent :

Lithium

Le lithium qui est utilisé dans le traitement du trouble bipolaire a été le premier inhibiteur naturel de GSK-3 découvert. Il inhibe la GSK-3 directement par compétition avec les ions magnésium et indirectement par phosphorylation et autorégulation de la sérine. Le lithium s'est avéré avoir des effets analogues à ceux de l'insuline sur le métabolisme du glucose, notamment la stimulation de la synthèse du glycogène dans les cellules adipeuses, la peau et les muscles, l'augmentation de l'absorption du glucose et l'activation de l'activité de la GS. En plus de l'inhibition de la GSK-3, il inhibe également d'autres enzymes impliquées dans la régulation des métabolismes du glucose, telles que la myo-inositol-1-monophosphatase et la 1,6 bisphosphatase. En outre, il a montré un bénéfice thérapeutique dans la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives telles que la neurodégénérescence épileptique.

Naproxène et Cromolyne

Le naproxène est un anti-inflammatoire non stéroïdien tandis que le cromolyne est un agent anti-allergique qui agit comme un stabilisateur des mastocytes . Les deux médicaments ont démontré l'effet anticancéreux en plus de l'effet hypoglycémiant dû à l'inhibition de la glycogène synthase kinase-3β (GSK-3β).

Pour valider l'hypothèse anti-GSK-3β du naproxène et du cromolyne, l'amarrage des deux structures contre la poche de liaison GSK-3β et la comparaison de leur adaptation avec l'inhibiteur connu de GSK-3β ARA014418 a été réalisé, en plus de mesurer le glucose sérique, l'insuline sérique, C-peptide sérique, variation de poids et taux de glycogène hépatique pour des modèles d'animaux à jeun normaux et diabétiques afin d'évaluer leurs effets hypoglycémiants in vitro.

Le naproxène et la cromolyne ont été ancrés avec succès dans le site de liaison de GSK-3β (tous deux ont été installés dans sa poche de liaison). Ils ont présenté des interactions électrostatiques, hydrophobes et de liaison hydrogène avec des acides aminés clés dans la poche de liaison avec des profils d'interaction de liaison similaires à AR-A014418 (l'inhibiteur connu). Les charges négatives des groupes acide carboxylique dans les deux médicaments interagissent électrostatiquement avec le groupe guanidine chargé positivement d'Arg141. De plus, les interactions de liaison hydrogène entre les fractions acide carboxylique du cromolyne et les groupes ammonium de Lys183 et Lys60, en plus de l'empilement du système de cycle naphtalène du naproxène avec le cycle phénolique de Tyr134.

Effets antidiabétiques du naproxène et de la cromolyne : Dans des modèles animaux normaux, les deux médicaments ont montré une réduction dose-dépendante des taux de glucose dans le sang et une augmentation des taux de glycogène. Dans le modèle diabétique chronique de type II, les taux de glucose étaient également réduits, et les taux de glycogène et d'insuline étaient élevés de manière dose-dépendante avec une réduction de la glycémie plasmatique.

Effets anti-obésité du naproxène et du cromolyne : Les deux médicaments ont montré des effets anti-obésité significatifs car ils réduisent le poids corporel, la résistine et les niveaux de glucose de manière dose-dépendante. Ils se sont également avérés augmenter les niveaux d' adiponectine , d'insuline et de peptide C de manière dose-dépendante.

Famotidine

La famotidine est un antagoniste H2 spécifique à longue durée d'action qui diminue la sécrétion d'acide gastrique. Il est utilisé dans le traitement de l'ulcère gastroduodénal, du RGO et des conditions pathologiques d'hypersécrétion, comme le syndrome de Zollinger-Ellison. (14,15) Les antagonistes des récepteurs H2 affectent le métabolisme hormonal, mais leur effet sur le métabolisme du glucose n'est pas bien établi. (16) Une étude a révélé un effet hypoglycémiant de la famotidine. Récemment, un amarrage moléculaire a été réalisé en tant que test de dépistage in-silico préliminaire pour étudier la liaison de la famotidine au site actif de GSK-3β.

L'étude de la liaison de la famotidine à l'enzyme a montré que la famotidine peut être ancrée dans la poche de liaison de GSK-3β, créant des interactions significatives avec des points clés de la poche de liaison de GSK-3β. Les interactions fortes des liaisons hydrogène avec les acides aminés clés PRO-136 et VAL -135 et l'interaction hydrophobe potentielle avec LEU-188 étaient similaires à celles trouvées dans la liaison du ligand à l'enzyme (AR-A014418).

De plus, la famotidine a montré une affinité de liaison à la GSK-3β et une activité inhibitrice élevées en raison d'interactions qui stabilisent le complexe, à savoir la liaison hydrogène du groupe guanidine dans la famotidine avec la fraction sulfahydryle dans CYS-199 ; et interactions électrostatiques entre le même groupe guanidine avec le groupe carboxyle dans ASP-200, la liaison hydrogène entre le groupe NH2 terminal, l'OH du TYR-143, et l'interaction hydrophobe de l'atome de soufre dans le thioéther avec ILE-62. Des études in vitro ont montré que la famotidine inhibe l'activité de la GSK-3β et augmente les réserves hépatiques de glycogène de manière dose-dépendante. Une multiplication par quatre du taux de glycogène hépatique avec l'utilisation de la dose la plus élevée de famotidine (4,4 mg/kg) a été observée. En outre, il a été démontré que la famotidine diminue les taux de glucose sérique 30 et 60 minutes après la charge de glucose par voie orale chez les individus en bonne santé.

Curcumine

La curcumine, qui est un constituant de l' épice de curcuma , a des propriétés aromatisantes et colorantes. Il a deux formes symétriques : l'énol (les formes les plus abondantes) et la cétone.

La curcumine a de larges activités pharmacologiques : effets anti-inflammatoires, antimicrobiens, hypoglycémiants, antioxydants et cicatrisants. Dans les modèles animaux atteints de la maladie d'Alzheimer, il a un effet anti-destructeur de la bêta-amyloïde dans le cerveau, et récemment, il montre une activité antipaludique.

La curcumine a également des effets chimio-préventifs et anticancéreux. Il a été démontré qu'elle atténue le stress oxydatif et le dysfonctionnement rénal chez les animaux diabétiques en usage chronique.

Le mécanisme d'action de la curcumine est anti-inflammatoire; il inhibe l'activateur transcriptionnel nucléaire kappa B ( NF-KB ) qui est activé chaque fois qu'il y a une réponse inflammatoire.

NF-kB a deux facteurs régulateurs, IkB et GSK-3, ce qui suggère que la curcumine se lie directement et inhibe GSK-3B. Une étude in vitro a confirmé l'inhibition de GSK-3B en simulant l'amarrage moléculaire à l'aide d'une technique d'amarrage silico. La concentration à laquelle 50 % de GK-3B seraient inhibés par la curcumine est de 66,3 nM.

Parmi ses deux formes, des études expérimentales et théoriques montrent que la forme énol est la forme privilégiée en raison de sa liaison hydrogène intramoléculaire, et une expérience RMN montre que la forme énol existe dans une variété de solvants.

Olanzapine

Les antipsychotiques sont de plus en plus utilisés pour la schizophrénie , le trouble bipolaire, l'anxiété et d'autres troubles psychiatriques Les antipsychotiques atypiques sont plus couramment utilisés que les antipsychotiques de première génération car ils diminuent le risque de symptômes extrapyramidaux, tels que la dyskinésie tardive , et ont une meilleure efficacité.

L'olanzapine et les antipsychotiques atypiques induisent une prise de poids en augmentant la graisse corporelle. Il affecte également le métabolisme du glucose, et plusieurs études montrent qu'il peut aggraver le diabète.

Une étude récente montre que l'olanzapine inhibe l'activité de GSK3, suggérant que l'olanzapine permet la synthèse du glycogène. Une étude de l'effet de l'olanzapine sur les taux sanguins de glucose et de glycogène chez la souris a montré une diminution significative du taux de glucose sanguin et une élévation du taux de glycogène chez la souris, et la CI50 % de l'olanzapine était de 91,0 nm, ce qui est considéré comme un inhibiteur puissant. L'étude montre également que l'utilisation subchronique de l'olanzapine entraîne une puissante inhibition de la GSK3.

Dérivés de pyrimidine

Les analogues de la pyrimidine sont des antimétabolites qui interfèrent avec la synthèse des acides nucléiques. Il a été démontré que certains d'entre eux s'adaptent à la poche de liaison à l'ATP de la GSK-3β pour abaisser la glycémie et améliorer certaines maladies neuronales.

Voir également

• Kétamine
• Tau-protéine kinase

Les références

Liens externes

• Glycogène Synthase Kinase 3 à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis