Lipogenèse - Lipogenesis
La lipogenèse est la conversion des acides gras et du glycérol en graisses OU un processus métabolique par lequel l' acétyl-CoA est converti en triglycéride pour le stockage dans les graisses . Les triglycérides contenus dans les graisses sont conditionnés dans des gouttelettes lipidiques cytoplasmiques . Le processus La lipogenèse englobe à la fois la synthèse des acides gras et des triglycérides , cette dernière étant le processus par lequel les acides gras sont estérifiés en glycérol avant d'être conditionnés en lipoprotéines de très basse densité (VLDL). Les acides gras sont produits dans le cytoplasme des cellules en ajoutant à plusieurs reprises des unités à deux carbones à l' acétyl-CoA . La synthèse du triacyglycérol, quant à elle, se produit dans la membrane du réticulum endoplasmique des cellules en liant trois molécules d'acide gras à une molécule de glycérol. Les deux processus se déroulent principalement dans le foie et le tissu adipeux . Néanmoins, il se produit également dans une certaine mesure dans d'autres tissus tels que l'intestin et les reins. Une revue sur les lipogènes dans le cerveau a été publiée en 2008 par Lopez et Vidal-Puig . Après avoir été conditionnée dans les VLDL dans le foie, la lipoprotéine résultante est ensuite sécrétée directement dans le sang pour être délivrée aux tissus périphériques.
Synthèse des acides gras
La synthèse des acides gras commence avec l' acétyl-CoA et s'accumule par l'ajout d'unités à deux carbones. La synthèse des acides gras se produit dans le cytoplasme des cellules tandis que la dégradation oxydative se produit dans les mitochondries . De nombreuses enzymes pour la synthèse des acides gras sont organisées en un complexe multienzymatique appelé acide gras synthase . Les principaux sites de synthèse des acides gras sont le tissu adipeux et le foie .
Synthèse des triglycérides
Les triglycérides sont synthétisés par estérification d' acides gras en glycérol . L'estérification des acides gras a lieu dans le réticulum endoplasmique des cellules par des voies métaboliques dans lesquelles les groupes acyle des acyl-CoA gras sont transférés aux groupes hydroxyle du glycérol-3-phosphate et du diacylglycérol. Trois chaînes d'acides gras sont liées à chaque molécule de glycérol. Chacun des trois groupes -OH du glycérol réagit avec l'extrémité carboxyle d'une chaîne d'acide gras (-COOH). L'eau est éliminée et les atomes de carbone restants sont liés par une liaison -O- par synthèse par déshydratation .
Le tissu adipeux et le foie peuvent synthétiser des triglycérides. Celles produites par le foie en sont sécrétées sous forme de lipoprotéines de très basse densité (VLDL). Les particules VLDL sont sécrétées directement dans le sang, où elles agissent pour délivrer les lipides dérivés de manière endogène aux tissus périphériques.
Régulation hormonale
L'insuline est une hormone peptidique essentielle à la gestion du métabolisme du corps. L'insuline est libérée par le pancréas lorsque la glycémie augmente, et elle a de nombreux effets qui favorisent largement l'absorption et le stockage des sucres, y compris la lipogenèse.
L'insuline stimule la lipogenèse principalement en activant deux voies enzymatiques. La pyruvate déshydrogénase (PDH) convertit le pyruvate en acétyl-CoA . L'acétyl-CoA carboxylase (ACC) convertit l'acétyl-CoA produit par la PDH en malonyl-CoA . Malonyl-CoA fournit les blocs de construction à deux carbones qui sont utilisés pour créer des acides gras plus gros.
La stimulation de la lipogenèse par l'insuline se produit également par la promotion de l' absorption du glucose par le tissu adipeux . L'augmentation de l'absorption du glucose peut se produire par l'utilisation de transporteurs de glucose dirigés vers la membrane plasmique ou par l'activation d'enzymes lipogéniques et glycolytiques via une modification covalente . L'hormone s'est également avérée avoir des effets à long terme sur l'expression des gènes lipogéniques. Il est supposé que cet effet se produit via le facteur de transcription SREBP-1 , où l'association de l'insuline et de SREBP-1 conduit à l'expression du gène de la glucokinase . L'interaction du glucose et de l'expression des gènes lipogéniques est supposée être gérée par la concentration croissante d'un métabolite du glucose inconnu via l'activité de la glucokinase.
Une autre hormone qui peut affecter la lipogenèse via la voie SREBP-1 est la leptine . Il est impliqué dans le processus en limitant le stockage des graisses en inhibant l'apport en glucose et en interférant avec d'autres voies métaboliques adipeuses. L'inhibition de la lipogenèse se produit par la régulation négative de l'expression des gènes des acides gras et des triglycérides . En favorisant l' oxydation des acides gras et l'inhibition de la lipogenèse , la leptine s'est avérée contrôler la libération du glucose stocké par les tissus adipeux.
D'autres hormones qui empêchent la stimulation de la lipogenèse dans les cellules adipeuses sont les hormones de croissance (GH). Les hormones de croissance entraînent une perte de graisse mais stimulent le gain musculaire. Un mécanisme proposé pour le fonctionnement de l'hormone est que les hormones de croissance affectent la signalisation de l'insuline, diminuant ainsi la sensibilité à l'insuline et régulant à son tour l'expression de la synthase des acides gras. Un autre mécanisme proposé suggère que les hormones de croissance peuvent phosphoryler avec STAT5A et STAT5B , des facteurs de transcription qui font partie de la famille des transducteurs et activateurs de transcription (STAT).
Il existe également des preuves suggérant que la protéine stimulant l'acylation (ASP) favorise l'agrégation des triglycérides dans les cellules adipeuses. Cette agrégation des triglycérides se produit par l'augmentation de la synthèse de la production de triglycérides.
Déphosphorylation de la PDH
L'insuline stimule l'activité de la pyruvate déshydrogénase phosphatase . La phosphatase élimine le phosphate de la pyruvate déshydrogénase en l' activant et en permettant la conversion du pyruvate en acétyl-CoA. Ce mécanisme conduit à l'augmentation du taux de catalyse de cette enzyme, augmente ainsi les niveaux d'acétyl-CoA. Des niveaux accrus d'acétyl-CoA augmenteront le flux non seulement par la voie de synthèse des graisses, mais également par le cycle de l'acide citrique.
Acétyl-CoA carboxylase
L'insuline affecte l'ACC de la même manière que la PDH. Elle conduit à sa déphosphorylation via l'activation de la PP2A phosphatase dont l'activité se traduit par l'activation de l'enzyme. Le glucagon a un effet antagoniste et augmente la phosphorylation, la désactivation, inhibant ainsi l'ACC et ralentissant la synthèse des graisses.
Affecter l'ACC affecte le taux de conversion de l'acétyl-CoA en malonyl-CoA. L'augmentation du niveau de malonyl-CoA pousse l'équilibre vers une augmentation de la production d'acides gras par biosynthèse. Les acides gras à longue chaîne sont des régulateurs allostériques négatifs de l'ACC et donc, lorsque la cellule a suffisamment d'acides gras à longue chaîne, ils finiront par inhiber l'activité de l'ACC et arrêter la synthèse des acides gras.
Les concentrations d'AMP et d'ATP de la cellule agissent comme une mesure des besoins en ATP d'une cellule. Lorsque l'ATP est épuisé, il y a une augmentation du 5'AMP. Cette augmentation active la protéine kinase activée par l' AMP , qui phosphoryle l'ACC et inhibe ainsi la synthèse des graisses. C'est un moyen utile de s'assurer que le glucose n'est pas détourné vers une voie de stockage lorsque les niveaux d'énergie sont faibles.
L'ACC est également activé par le citrate. Lorsqu'il y a de l'acétyl-CoA en abondance dans le cytoplasme de la cellule pour la synthèse des graisses, il se déroule à un rythme approprié.
Régulation transcriptionnelle
Il a été découvert que les SREBP jouent un rôle dans les effets nutritionnels ou hormonaux sur l'expression des gènes lipogéniques.
La surexpression de SREBP-1a ou SREBP-1c dans les cellules hépatiques de souris entraîne l'accumulation de triglycérides hépatiques et des niveaux d'expression plus élevés de gènes lipogéniques.
L'expression des gènes lipogéniques dans le foie via le glucose et l'insuline est modérée par SREBP-1. L'effet du glucose et de l'insuline sur le facteur transcriptionnel peut se produire par diverses voies ; il existe des preuves suggérant que l'insuline favorise l'expression de l'ARNm de SREBP-1 dans les adipocytes et les hépatocytes. Il a également été suggéré que l'hormone augmente l'activation transcriptionnelle par SREBP-1 par phosphorylation dépendante de la MAP-kinase indépendamment des changements dans les niveaux d'ARNm. Avec l'insuline, il a également été démontré que le glucose favorise l'activité de SREBP-1 et l'expression de l'ARNm.