Mucoadhésion - Mucoadhesion

La mucoadhésion décrit les forces d'attraction entre un matériel biologique et du mucus ou une membrane muqueuse . Les muqueuses adhèrent aux surfaces épithéliales telles que le tractus gastro-intestinal (tractus gastro-intestinal), le vagin, le poumon, l'œil, etc. Elles sont généralement hydrophiles car elles contiennent de nombreuses macromolécules d'hydrogène en raison de la grande quantité d'eau (environ 95%) au sein de sa composition. Cependant, la mucine contient également des glycoprotéines qui permettent la formation d'une substance semblable à un gel. Comprendre les mécanismes de liaison et d'adhésion hydrophile du mucus au matériel biologique est de la plus haute importance afin de produire les applications les plus efficaces. Par exemple, dans les systèmes d' administration de médicaments , la couche de mucus doit être pénétrée afin de transporter efficacement des particules de médicament de taille micro ou nanométrique dans le corps. La bioadhérence est le mécanisme par lequel deux matériaux biologiques sont maintenus ensemble par des forces interfaciales.

Collages mucoadhésifs

La mucoadhésion implique plusieurs types de mécanismes de liaison , et c'est l'interaction entre chaque processus qui permet le processus d'adhésion. Les principales catégories sont la théorie du mouillage, la théorie de l'adsorption, la théorie de la diffusion, la théorie électrostatique et la théorie de la fracture. Les processus spécifiques comprennent les processus de verrouillage mécanique, électrostatique, d'interpénétration par diffusion, d'adsorption et de fracture.

Mécanismes de liaison

Théorie du mouillage : Le mouillage est la théorie de l'adhérence la plus ancienne et la plus répandue. Les composants adhésifs dans une solution liquide s'ancrent dans les irrégularités du substrat et finissent par durcir, fournissant des sites sur lesquels adhérer. Les effets de tension superficielle restreignent le mouvement de l'adhésif le long de la surface du substrat et sont liés au travail thermodynamique d'adhésion par l'équation de Dupré . La mesure de l'affinité de la colle pour le substrat est réalisée en déterminant l'angle de contact. Des angles de contact plus proches de zéro indiquent une interaction plus mouillable, et ces interactions ont une plus grande aptitude à l'étalement.

Théorie de l'adsorption : L'adsorption est une autre théorie largement acceptée, où l'adhérence entre le substrat et l'adhésif est due à la liaison primaire et secondaire. Les liaisons primaires sont dues à la chimisorption et résultent en des liaisons covalentes et non covalentes relativement durables. Parmi les liaisons covalentes, les liaisons disulfure sont probablement les plus importantes. Les polymères thiolés - appelés thiomères - sont des polymères mucoadhésifs qui peuvent former des liaisons disulfure avec des sous-domaines riches en cystéine des glycoprotéines du mucus. Récemment, plusieurs nouvelles classes de polymères ont été développées qui sont capables de former des liaisons covalentes avec les surfaces muqueuses de la même manière que les thiomères. Ces polymères ont des groupes ester acryloyle, méthacryloyle, maléimide, boronate et N-hydroxy (sulfo) succinimide dans leur structure. Parmi les liaisons non covalentes, les interactions ioniques probables telles que les interactions des chitosanes mucoadhésifs avec le mucus chargé anioniquement et la liaison hydrogène sont les plus importantes. Les liaisons secondaires comprennent de faibles forces de Van Der Waals et des interactions entre la sous-structure hydrophobe .

Théorie de la diffusion : Le mécanisme de diffusion fait intervenir des chaînes de polymère et de mucine de l'adhésif pénétrant la matrice du substrat et formant une liaison semi-permanente. Au fur et à mesure que les similitudes entre l'adhésif et le substrat augmentent, le degré de mucoadhérence augmente également. La force de liaison augmente avec le degré de pénétration, augmentant la force d'adhérence. Le taux de pénétration est déterminé par le coefficient de diffusion , le degré de flexibilité des chaînes d'adsorbat, la mobilité et le temps de contact. Le mécanisme de diffusion lui-même est affecté par la longueur des chaînes moléculaires implantées et la densité de réticulation, et est entraîné par un gradient de concentration .

Théorie électrostatique : est un processus électrostatique impliquant le transfert d'électrons à travers l'interface entre le substrat et l'adhésif. Le résultat net est la formation d'une double couche de charges qui s'attirent les unes aux autres en raison de l'équilibrage des couches de Fermi, et provoquent donc une adhérence. Cette théorie ne fonctionne qu'en supposant que le substrat et l'adhésif ont des caractéristiques de surface électrostatiques différentes.

Endroits où des fractures peuvent se produire lors du test de la théorie des fractures. La théorie de la fracture recherche la force requise pour se séparer à l'interface, mais des fractures peuvent se produire en raison d'une rupture de cohésion dans l'une ou l'autre des couches.

Théorie de la fracture : La théorie de la fracture est le mécanisme principal permettant de déterminer la résistance mécanique d'un mucoadhésif particulier et décrit la force nécessaire pour séparer les deux matériaux après que la mucoadhésion s'est produite. La résistance à la traction ultime est déterminée par la force de séparation et la surface totale de l'adhérence, et la rupture se produit généralement dans l'une des surfaces plutôt qu'à l'interface. Étant donné que la théorie de la rupture ne traite que de la force de séparation, la diffusion et la pénétration des polymères ne sont pas prises en compte dans ce mécanisme.

Étapes du processus mucoadhésif

Le processus mucoadhésif sera très différent selon la surface et les propriétés de l'adhésif. Cependant, deux étapes générales du processus ont été identifiées : l'étape de contact et l'étape de consolidation.

Étape de contact

L'étape de contact est le mouillage initial qui se produit entre l'adhésif et la membrane. Cela peut se produire mécaniquement en rapprochant les deux surfaces, ou à travers les systèmes corporels, comme lorsque des particules se déposent dans la cavité nasale par inhalation. Les principes de l' adsorption initiale des adsorbats de petites molécules peuvent être décrits par la théorie DLVO .

Théorie de l'adsorption

Selon la théorie DLVO , les particules sont maintenues en suspension par un équilibre de forces attractives et répulsives. Cette théorie peut être appliquée à l'adsorption de petites molécules comme les polymères mucoadhésifs, sur des surfaces, comme les couches de mucus. Les particules subissent en général des forces attractives de van der Waals qui favorisent la coagulation ; dans le cadre de l' adsorption , les couches de particules et de mucus sont naturellement attirées. Les forces d'attraction entre les particules augmentent avec la diminution de la taille des particules en raison de l'augmentation du rapport surface/volume. Cela augmente la force des interactions de van der Waals, de sorte que les particules plus petites devraient être plus faciles à adsorber sur les muqueuses.

La théorie DLVO explique également certains des défis liés à l'établissement du contact entre les particules et les couches de mucus lors de la mucoadhésion en raison de leurs forces répulsives. Les surfaces développeront une double couche électrique si elles sont dans une solution contenant des ions, comme c'est le cas avec de nombreux systèmes corporels, créant des forces de répulsion électrostatiques entre l'adhésif et la surface. Les effets stériques peuvent également entraver l'adsorption des particules sur les surfaces. L'entropie ou le désordre d'un système diminuera à mesure que les mucoadhésifs polymères s'adsorbent sur les surfaces, ce qui rend plus difficile l'établissement du contact entre l'adhésif et la membrane. Les adhésifs avec de grands groupes de surface subiront également une diminution de l'entropie à mesure qu'ils s'approchent de la surface, créant une répulsion.

Théorie de la mouillabilité

L'adsorption initiale de la molécule d'adhésif dépendra également du mouillage entre l'adhésif et la membrane. Ceci peut être décrit en utilisant l'équation de Young :

${\displaystyle {\cos(\theta )\;=\;{\frac {\gamma _{mg}\;-\gamma _{bm}\;}{\gamma _{bg}}}}}$

où est la tension interfaciale entre la membrane et le gaz ou l'environnement corporel, est la tension interfaciale entre le bioadhésif et la membrane, est la tension interfaciale entre le bioadhésif et l'environnement corporel, et est l'angle de contact du bioadhésif sur la membrane. L'angle de contact idéal est de 0°, ce qui signifie que le bioadhésif mouille parfaitement la membrane et permet d'obtenir un bon contact. Les tensions interfaciales peuvent être mesurées à l'aide de techniques expérimentales courantes telles qu'une plaque de Wilhelmy ou la méthode de l'anneau de Du Noüy pour prédire si l'adhésif fera un bon contact avec la membrane. ${\style d'affichage \gamma _{mg}}$${\displaystyle \gamma _{bm}}$${\displaystyle \gamma _{bg}}$${\displaystyle \theta }$

Phase de consolidation

Adhérence forte et prolongée

Mode d'action de la mucoadhésion. Le mucus sec n'adhérera pas à un mucoadhésif, mais en présence d'humidité, le mucus devient plastique et peut former des liaisons intermoléculaires.

L'étape de consolidation de la mucoadhésion implique la mise en place d'interactions adhésives pour renforcer une adhésion forte ou prolongée. En présence d'humidité, les matériaux mucoadhésifs s'activent et le système se plastifie. Ce stimulus permet aux molécules mucoadhésives de se séparer et de se libérer tout en procédant à une liaison par de faibles liaisons van der Waals et hydrogène . Les facteurs de consolidation sont essentiels pour la surface lorsqu'elle est exposée à des contraintes de délogement importantes. De multiples théories de la mucoadhésion existent pour expliquer l'étape de consolidation, les deux principales se focalisant sur l'interpénétration macromoléculaire et la déshydratation.

Théorie de l'interpénétration macromoléculaire

Interpénétration d'un bioadhésif avec du mucus. Dans la phase de contact, les deux matériaux sont mis en contact. Dans l'étape de consolidation, l'interpénétration des polymères se produit.

La théorie de l'interpénétration macromoléculaire, également connue sous le nom de théorie de la diffusion, stipule que les molécules mucoadhésives et les glycoprotéines du mucus interagissent mutuellement par interpénétration de leurs chaînes et la formation de liaisons adhésives semi-permanentes secondaires. Il est nécessaire que le dispositif mucoadhésif ait des caractéristiques ou des propriétés qui favorisent à la fois les interactions chimiques et mécaniques pour que la théorie de l'interpénétration macromoléculaire ait lieu. Les molécules qui peuvent présenter des propriétés mucoadhésives sont des molécules avec des groupes de construction de liaisons hydrogène, un poids moléculaire élevé, des chaînes flexibles et des propriétés tensioactives.

Il est perçu que l'augmentation de la force d'adhérence est associée au degré de pénétration des chaînes polymères. La littérature indique que le degré de pénétration requis pour des liaisons bioadhésives efficaces se situe dans la plage de 0,2 à 0,5 µm. L'équation suivante peut être utilisée pour estimer le degré de pénétration des chaînes de polymère et de mucus :

${\displaystyle {l={(t\times D_{b}})^{1/2}}}$

avec comme temps de contact et comme coefficient de diffusion du matériau mucoadhésif dans le mucus. La force d'adhérence maximale est atteinte lorsque la profondeur de pénétration est approximativement égale à la taille de la chaîne du polymère. Les propriétés de solubilité mutuelle et de similarité structurelle amélioreront la liaison mucoadhésive. ${\style d'affichage t}$${\style d'affichage D_{b}}$

Théorie de la déshydratation

La théorie de la déshydratation explique pourquoi la mucoadhésion peut survenir rapidement. Lorsque deux gels capables d'une gélification rapide dans un environnement aqueux sont mis en contact, un mouvement se produit entre les deux gels jusqu'à ce qu'un état d'équilibre soit atteint. Les gels associés à une forte affinité pour l'eau auront des pressions osmotiques élevées et des forces de gonflement importantes. La différence de pression osmotique lorsque ces gels entrent en contact avec les gels de mucus attirera de l'eau dans la formulation et déshydratera rapidement le gel de mucus, forçant le mélange et la consolidation jusqu'à ce que l'équilibre soit obtenu.

Ce mélange de formulation et de mucus peut augmenter le temps de contact avec la muqueuse, conduisant à la consolidation de la liaison adhésive. Cependant, la théorie de la déshydratation ne s'applique pas aux formulations solides ou aux formes fortement hydratées.

Mucoadhésifs dans l'administration de médicaments

Selon la forme posologique et la voie d'administration , les mucoadhésifs peuvent être utilisés pour l'administration locale ou systémique de médicaments . Un aperçu des propriétés mucoadhésives des mucoadhésifs est fourni par Vjera Grabovac et Andreas Bernkop-Schnürch . La biodisponibilité de ces médicaments est affectée par de nombreux facteurs propres à chaque voie d'application. En général, les mucoadhésifs agissent pour augmenter le temps de contact sur ces sites, prolongeant le temps de séjour et maintenant un taux de libération efficace. Ces revêtements polymères peuvent être appliqués à une grande variété de dosages liquides et solides, chacun spécialement adapté à la voie d'administration.

Formes posologiques

Comprimés en forme de disque

Système de correctifs commun

Comprimés

Les comprimés sont de petites doses solides adaptées à l'utilisation de revêtements mucoadhésifs. L'enrobage peut être formulé pour adhérer à une muqueuse spécifique, permettant une administration locale à la fois systémique et ciblée. Les comprimés sont généralement pris par voie entérale, car la taille et la rigidité de la forme entraînent une mauvaise observance du patient lorsqu'ils sont administrés par d'autres voies.

Patchs

En général, les patchs se composent de trois couches distinctes qui contribuent et contrôlent la libération du médicament. La couche de support imperméable externe contrôle la direction de libération et réduit la perte de médicament loin du site de contact. Il protège également les autres couches et agit comme un support mécanique. La couche de réservoir intermédiaire contient le médicament et est conçue pour fournir le dosage spécifié. La couche interne finale est constituée du mucoadhésif, permettant au patch d'adhérer à la muqueuse spécifiée.

Gels

Sous forme de dosage liquide ou semi-solide, les gels sont généralement utilisés lorsqu'une forme solide affecterait le confort du patient. En contrepartie, les gels conventionnels ont de faibles taux de rétention. Il en résulte des pertes imprévisibles du médicament, car le dosage non solide est incapable de maintenir sa position au site d'administration. Les mucoadhésifs augmentent la rétention en augmentant dynamiquement la viscosité du gel après application. Cela permet au gel d'administrer efficacement le médicament sur le site local tout en maintenant le confort du patient.

Solutions

Ces formes posologiques sont couramment utilisées pour administrer des médicaments à l'œil et à la cavité nasale. Ils comprennent souvent des polymères mucoadhésifs pour améliorer la rétention sur les surfaces muqueuses dynamiques. Certaines formulations avancées de collyre peuvent également passer d'un liquide à un gel (appelés systèmes de gélification in situ) lors de l'administration du médicament. Par exemple, des solutions gélifiantes contenant du Pluronics pourraient être utilisées pour améliorer l'efficacité des collyres et offrir une meilleure rétention sur les surfaces oculaires.

Voies d'administration

Oromuqueux

Avec une couche de mucus de 0,1-0,7 mm d'épaisseur, la cavité buccale constitue une voie d'administration importante pour les dosages mucoadhésifs. Les sites de perméation peuvent être séparés en deux groupes : sublinguaux et buccaux , dans lesquels le premier est beaucoup plus perméable que le second. Cependant, la muqueuse sublinguale produit également plus de salive , ce qui entraîne des taux de rétention relativement faibles. Ainsi, la muqueuse sublinguale est préférable pour les traitements à début rapide et de courte durée, tandis que la muqueuse buccale est plus appropriée pour des doses et des temps de début plus longs. En raison de cette dichotomie, la cavité buccale convient à la fois à une administration locale et systémique. Certaines formes posologiques courantes pour la cavité buccale comprennent les gels, les pommades, les timbres et les comprimés. Selon la forme posologique, une perte de médicament peut se produire en raison de l'ingestion de salive. Cela peut être minimisé en superposant le côté du dosage faisant face à la cavité buccale avec un revêtement imperméable (,) couramment observé dans les patchs.

Nasale

Avec une surface active de 160 cm ² , la cavité nasale est une autre voie remarquable d'administration mucoadhésive. En raison du mouvement de balayage des cils qui tapissent la muqueuse, le mucus nasal a un renouvellement rapide de 10 à 15 minutes. Pour cette raison, la cavité nasale est la plus appropriée pour des dosages médicamenteux locaux rapides. De plus, sa proximité avec la barrière hémato-encéphalique en fait une voie pratique pour l'administration de médicaments spécialisés au système nerveux central. Les gels, les solutions et les aérosols sont des formes posologiques courantes dans la cavité nasale. Cependant, des recherches récentes sur les particules et les microsphères ont montré une biodisponibilité accrue par rapport aux formes non solides de médicaments en grande partie en raison de l'utilisation de mucoadhésifs.

Oculaire

Dans l' œil , il est difficile d'atteindre des concentrations thérapeutiques par administration systémique. Souvent, d'autres parties du corps atteindront des niveaux toxiques du médicament avant que l'œil n'atteigne la concentration du traitement. Par conséquent, l'administration directe à travers la tunique fibreuse est courante. Ceci est rendu difficile en raison des nombreux mécanismes de défense en place, tels que le clignement des yeux , la production de larmes et l'étanchéité de l' épithélium cornéen . Les estimations évaluent le taux de renouvellement des larmes à 5 minutes, ce qui signifie que la plupart des médicaments conventionnels ne sont pas conservés pendant de longues périodes. Les mucoadhésifs augmentent les taux de rétention, soit en augmentant la viscosité, soit en se liant directement à l'une des muqueuses entourant l'œil.

Intravésical

L'administration intravésicale de médicaments est l'administration de produits pharmaceutiques à la vessie par l'intermédiaire d'un cathéter. Cette voie d'administration est utilisée pour le traitement du cancer de la vessie et de la cystite interstitielle. La rétention des formes galéniques dans la vessie est relativement mauvaise, ce qui est lié à la nécessité d'une miction périodique. Certains matériaux mucoadhésifs sont capables de coller à la muqueuse de la vessie, de résister aux effets de lavage de l'urine et de fournir une administration prolongée du médicament.

Voir également

• Bioadhésifs
• Thiomère
• Mouillage
• Adsorption
• Théorie DLVO

Les références