Hyperalgésie induite par les opioïdes - Opioid-induced hyperalgesia
L' hyperalgésie induite par les opioïdes ( OIH ) ou sensibilité anormale à la douleur induite par les opioïdes , également appelée hyperalgésie paradoxale , est une douleur généralisée causée par l' utilisation à long terme d' opioïdes tels que la morphine , l' oxycodone et la méthadone . L'OIH ne se limite pas nécessairement au site d'origine touché. Cela signifie que si la personne prenait à l'origine des opioïdes en raison de douleurs au bas du dos , lorsque l'OIH apparaît, la personne peut ressentir des douleurs dans tout le corps, au lieu de seulement dans le bas du dos. Au fil du temps, les personnes prenant des opioïdes peuvent également développer une sensibilité croissante aux stimuli nocifs , évoluant même vers une réponse douloureuse à des stimuli auparavant non nocifs ( allodynie ). Cela signifie que si la personne ressentait à l'origine une douleur due à une torsion ou à une position assise trop longue, elle peut maintenant ressentir également une douleur à la suite d'un léger toucher ou de gouttes de pluie tombant sur la peau.
L'OIH diffère de la tolérance aux médicaments , bien qu'il puisse être difficile de distinguer les deux conditions. L'OIH peut souvent être traitée en diminuant progressivement la dose d'opioïdes et en remplaçant les soins de la douleur à base d'opioïdes par d'autres médicaments et techniques de gestion de la douleur ou par une rotation des opioïdes .
Différenciation de la tolérance
La tolérance , une autre condition qui peut résulter d'une exposition prolongée aux opioïdes, peut souvent être confondue avec une hyperalgésie induite par les opioïdes et vice versa, car la présentation clinique peut sembler similaire. Bien que la tolérance et l'hyperalgésie induite par les opioïdes entraînent toutes deux un besoin similaire d'augmentation de la dose pour recevoir le même niveau d'effet pour traiter la douleur, elles sont néanmoins causées par deux mécanismes distincts. L'effet net similaire rend les deux phénomènes difficiles à distinguer dans un cadre clinique. Dans le cadre d'un traitement chronique aux opioïdes, le besoin d'un individu particulier d'augmenter la dose peut être dû à la tolérance, à l'hyperalgésie induite par les opioïdes ou à une combinaison des deux. Dans la tolérance, il existe une sensibilité plus faible aux opioïdes, supposée se produire via deux mécanismes principaux : une diminution de l'activation des récepteurs (désensibilisation des mécanismes antinociceptifs) et une régulation négative des récepteurs opioïdes (internalisation des récepteurs membranaires). Dans l'hyperalgésie induite par les opioïdes, une sensibilisation des mécanismes pronociceptifs se produit, entraînant une diminution du seuil de douleur, ou allodynie. De plus, ce qui semble être une tolérance aux opioïdes peut être causé par une hyperalgésie induite par les opioïdes abaissant le niveau de douleur de base, masquant ainsi les effets analgésiques du médicament . L'identification du développement de l'hyperalgésie est d'une grande importance clinique puisque les patients recevant des opioïdes pour soulager la douleur peuvent paradoxalement ressentir plus de douleur à la suite du traitement. Alors qu'augmenter la dose d'opioïde peut être un moyen efficace de surmonter la tolérance, le faire pour compenser l'hyperalgésie induite par les opioïdes peut aggraver l'état du patient en augmentant la sensibilité à la douleur tout en augmentant la dépendance physique .
Ce « phénomène rare mais important [peut être] observé avec un traitement aux opioïdes à forte dose ». Cependant, la conclusion d'un rapport publié dans le Journal of Pain & Palliative Care Pharmacotherapy suggère que "[l]ypéralgésie partage un mécanisme commun avec la tolérance et il se peut que l'hyperalgésie soit une manifestation de la tolérance elle-même".
Pharmacologie
La pharmacologie des opioïdes implique la liaison de la substance aux récepteurs opioïdes du système nerveux et d'autres tissus. Les trois récepteurs connus et définis sont mu, kappa et delta, avec de nombreux autres récepteurs également signalés. Ces récepteurs sont remarquables pour lier les opioïdes et provoquer une réponse analgésique, soulageant ainsi la sensation de douleur. Le récepteur opioïde mu est le plus souvent ciblé par les opioïdes pour soulager la douleur. Deux des antagonistes opioïdes les plus couramment utilisés au niveau du récepteur mu sont la naltrexone et la naloxone . La pharmacologie de l'hyperalgésie induite par les opioïdes est plus compliquée et on pense qu'elle implique l'activation des récepteurs NMDA et l'augmentation des neurotransmetteurs peptidiques excitateurs (tels que la cholécystokinine ).
Pharmacogénomique
De plus en plus de preuves soutiennent que la génétique est un facteur clé dans le développement de l'OIH en raison de son influence sur la sensibilité à la douleur et le contrôle analgésique. Les preuves actuelles indiquent que l'influence génétique provient des polymorphismes du gène codant pour l'enzyme, la catéchol-O-méthyltransférase (COMT). Son activité enzymatique varie en fonction de ses trois génotypes possibles, qui sont considérés comme un seul changement d'acide aminé de la valine à la méthionine, entraînant une variabilité significative de son activité. La dégradation des neurotransmetteurs, la dopamine et la noradrénaline, est environ 4 fois plus importante lorsque l'acide aminé présenté est la valine au lieu de la méthionine. Cela entraîne une modulation de la réponse dopaminergique et noradrénergique au niveau synaptique des neurones, qui a été liée à des effets sur la fonction de mémoire, l'anxiété et la sensibilité à la douleur par rapport aux individus se présentant comme homozygotes pour les allèles valine de ce gène particulier (COMTval158) .
Un certain nombre d'opioïdes sont métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 afin de générer des métabolites actifs. Ce n'est qu'en générant ces métabolites actifs que des effets analgésiques peuvent se produire. L'enzyme CYP2D6 est utilisée pour métaboliser plusieurs opioïdes, notamment la codéine, la méthadone, l'hydrocodone et le tramadol. Le niveau d'expression du CYP2D6 peut varier considérablement d'un individu à l'autre. Les individus avec une faible expression du CYP2D6 sont désignés comme des métaboliseurs lents tandis que les individus avec une expression élevée du CYP2D6 sont désignés comme des métaboliseurs ultra-rapides. Cette information est importante pour les professionnels de la santé car elle détermine la dose d'opioïdes dont un patient aura besoin pour obtenir l'effet analgésique souhaité. Si on lui donne la même dose initiale de codéine, un métaboliseur ultra-rapide ressentira très peu de soulagement de la douleur tandis qu'un métaboliseur faible pourra ressentir une grande réduction de la douleur (incorrect, doit être modifié). Inversement, les patients métaboliseurs lents doivent recevoir des quantités minimales d'opioïdes tels que le tramadol afin d'éviter une dépression respiratoire. Les informations concernant l'expression du CYP2D6 d'un patient peuvent être trouvées en exécutant un test génomique tel que 23andMe. Ces informations sont également utiles aux professionnels de la santé afin qu'ils puissent modifier la posologie d'autres médicaments susceptibles d'avoir des interactions médicamenteuses avec des opioïdes tels que la rifampicine.
Mécanisme d'action
La sensibilisation des voies pronociceptives en réponse au traitement opioïde semble impliquer plusieurs voies. Jusqu'à présent, la recherche a principalement impliqué l' activation anormale des récepteurs opi-opioïdes (MOR) des récepteurs NMDA dans le système nerveux central et la potentialisation à long terme des synapses entre les fibres C nociceptives et les neurones de la corne dorsale de la colonne vertébrale.
récepteurs -opioïdes
Dans les essais cliniques, le MOR est la cible principale de la liaison aux ligands opioïdes. Alors que la liaison de l'opioïde au MOR provoque généralement une analgésie, il peut y avoir des cas où l'hyperalgésie se produit. Il a été supposé que les effets analgésiques et hyperanalgésiques opposés sont dus à différentes isoformes du récepteur. Le MOR est un récepteur couplé à la protéine G avec sept domaines transmembranaires. Des variantes du récepteur ont été découvertes et sont dues à des mécanismes d'épissage alternatifs. Une variante particulière du récepteur, 6TM MOR, a été fortement étudiée en raison de son rôle dans la nociception . Le 6TM MOR manque de résidus dans la région N-terminale, ce qui a des implications pour la queue extracellulaire et le premier domaine transmembranaire. Cela provoque un effet excitateur par rapport à l'inhibition dans le récepteur normal à sept domaines transmembranaires en raison des différences d'activation de la protéine G. Des études sur des souris ont montré que l'extinction du variant 6TM MOR réduisait l'hyperalgésie induite par la morphine, ce qui suggère que le couplage des protéines G dans l'isoforme 6TM pourrait être un facteur dans le développement de l'OIH.
Récepteurs NMDA
OIH partage des points communs avec la douleur chronique dans leurs mécanismes neuronaux et en particulier leur utilisation du système glutaminergique et des récepteurs NMDA du glutamate. Les récepteurs NMDA peuvent être trouvés de manière présynaptique sur les terminaisons centrales des neurones afférents primaires et post-synaptique sur les neurones de la corne dorsale de la colonne vertébrale. il a été montré expérimentalement que l'introduction d'un antagoniste des récepteurs NMDA chez les souris et les rats réduit fortement voire empêche l'OIH.
Les transcrits de la B-arrestine 2 (Arrb2) sont impliqués dans l'OIH en raison de leur régulation positive au cours de la tolérance analgésique dans le gris périaqueducal , le cortex et le striatum . Il a été démontré que les antagonistes des récepteurs NMDA combinés à la morphine dans des conditions OIH réduisent Arr2b dans l'ensemble du cerveau de la souris. Ces résultats impliquent l'activité Arr2b comme un facteur dans l'OIH.
Potentiation à long terme
La potentialisation à long terme (LTP) est l'augmentation de la sensibilité des homosynapses qui augmentent la force de la synapse et la transduction du signal. Dans le contexte de l'OIH, il a été démontré que la LTP contribue à l'hyperalgésie en hypersensibilisant les zones de traitement nociceptif, en particulier au niveau des synapses entre les fibres C et la corne dorsale de la moelle épinière . Des études qui ont tenté de lier la LTP et l'hyperalgésie ont montré que les médicaments capables de bloquer la LTP (kétamine et minocycline) diminuent également l'hyperalgésie. De plus, LTP et OIH utilisent tous deux des récepteurs NMDA et leur activité peut être réduite par des antagonistes des récepteurs NMDA (c'est-à-dire la kétamine).
La gestion
Le traitement de la tolérance aux opioïdes et de l'hyperalgésie induite par les opioïdes diffère, mais il peut être difficile de différencier ces deux affections dans un contexte clinique où la plupart des évaluations de la douleur sont effectuées à l'aide de scores d'échelle simples. Le traitement de l'OIH peut être difficile en raison du manque d'études de qualité adéquates publiées, ce qui est peut-être dû à la complexité du diagnostic de l'OIH et aux difficultés de travailler avec des patients sous opioïdes chroniques. Actuellement, il n'existe pas de meilleur traitement pharmacologique pour l'OIH.
Une option de traitement générale consiste à réduire progressivement ou à interrompre la dose d'opioïde pour voir si l'OIH s'améliore, bien que cela puisse induire des symptômes de sevrage qui peuvent initialement augmenter la douleur.
Le changement d'opioïde , également appelé rotation d'opioïde, est le remplacement de l'opioïde actuel par un autre agent pharmacologique tel que la morphine ou la méthadone. Il a été efficace dans certaines études, mais peut augmenter la sensibilité à la douleur, nécessitant des doses plus élevées du médicament d'épargne opioïde. La rotation des opioïdes est une alternative sûre et efficace à l'arrêt complet du traitement aux opioïdes. On pense également que la méthadone montre une certaine efficacité dans l'OIH, probablement en raison de sa faible activité antagoniste NMDA.
Il a été démontré que la kétamine , un antagoniste du NMDA, prévient l'utilisation prolongée d'opioïdes dans l'hyperalgésie postopératoire lorsqu'elle est perfusée en petite quantité en périopératoire avec l'opioïde, mais il existe également des études qui montrent que la kétamine est inefficace pour moduler l'hyperalgésie.
L'utilisation d'un AINS , en particulier de certains inhibiteurs de la COX-2 , ou d' acétaminophène en monothérapie ou en association est également suggérée comme option de traitement possible.
Besoins de recherche
Il peut être difficile d'appliquer la recherche sur l'OIH à des patients moyens, car certaines recherches se sont concentrées sur des personnes prenant des doses très élevées ou sur des programmes de réadaptation à la méthadone .
L'hyperalgésie induite par les opioïdes a également été critiquée comme surdiagnostiquée chez les patients souffrant de douleur chronique, en raison d'une mauvaise pratique différentielle pour la distinguer du phénomène beaucoup plus courant de la tolérance aux opioïdes. Le diagnostic erroné de la tolérance commune aux opioïdes (TO) en tant qu'hyperalgésie induite par les opioïdes (OIH) peut être problématique car les actions cliniques suggérées par chaque condition peuvent être contraires les unes aux autres. Les patients diagnostiqués à tort avec l'OIH peuvent voir leur dose d'opioïdes diminuée par erreur (dans le but de contrer l'OIH) à des moments où il est en fait approprié d'augmenter ou de changer la dose (pour contrer la tolérance aux opioïdes).
a 2 agonistes, tels que la clonidine et la dexmédétomidine , ont été étudiés comme alternatives ou adjuvants aux opioïdes pour leurs propriétés analgésiques dans le cadre périopératoire. Il a été démontré qu'ils diminuent le besoin d'opioïdes après la chirurgie, ce qui peut réduire le risque d'effets hyperalgésiques associés à une utilisation prolongée d'opioïdes. Cependant, il n'y a actuellement pas suffisamment de données pour étayer l'efficacité clinique d'un 2 agonistes dans la réduction de l'OIH postopératoire.
Le palmitoyléthanolamide (PEA) a été étudié pour ses effets anti-inflammatoires et analgésiques et des données émergentes suggèrent qu'il pourrait jouer un rôle dans le retard de l'apparition de la tolérance aux opioïdes et dans la réduction du développement de l'OIH lorsqu'il est utilisé en association avec des opioïdes.