Dosage à libération modifiée - Modified-release dosage

La posologie à libération modifiée est un mécanisme qui (contrairement à la posologie à libération immédiate ) libère un médicament avec un retard après son administration (dose à libération retardée) ou pendant une période prolongée (à libération prolongée [ER, XR, XL] dosage) ou à une cible spécifique dans le corps (dosage à libération ciblée).

Les formes posologiques à libération prolongée sont des formes posologiques conçues pour libérer (libérer) un médicament à une vitesse prédéterminée afin de maintenir une concentration constante de médicament pendant une période de temps spécifique avec un minimum d' effets secondaires . Ceci peut être réalisé grâce à une variété de formulations, y compris des liposomes et des conjugués médicament-polymère (un exemple étant les hydrogels ). La définition de la libération prolongée s'apparente davantage à une « libération contrôlée » qu'à une « libération prolongée ».

Le dosage à libération prolongée consiste en un dosage à libération prolongée (SR) ou à libération contrôlée (CR). SR maintient la libération du médicament sur une période prolongée mais pas à un taux constant. CR maintient la libération du médicament sur une période prolongée à un taux presque constant.

Parfois, ces termes et d' autres sont traités comme des synonymes, mais la Food and Drug Administration des États-Unis a en fait défini la plupart d'entre eux comme des concepts différents. Parfois, le terme « tablette de dépôt » est utilisé par des locuteurs non natifs, mais cela ne se trouve dans aucun dictionnaire anglais et est une traduction littérale du terme utilisé en suédois et dans d'autres langues.

La posologie à libération modifiée et ses variantes sont des mécanismes utilisés dans les comprimés (pilules) et les gélules pour dissoudre un médicament au fil du temps afin d'être libéré plus lentement et plus régulièrement dans la circulation sanguine tout en ayant l'avantage d'être pris à des intervalles moins fréquents que la libération immédiate ( IR) formulations du même médicament. Par exemple, la morphine à libération prolongée permet aux personnes souffrant de douleur chronique de ne prendre qu'un ou deux comprimés par jour.

Le plus souvent, il se réfère à une libération dépendante du temps dans des formulations à dose orale. La libération programmée a plusieurs variantes distinctes telles que la libération prolongée où la libération prolongée est prévue, la libération par impulsions, la libération retardée (par exemple pour cibler différentes régions du tractus gastro-intestinal), etc. Une distinction de libération contrôlée est que non seulement elle prolonge l'action, mais elle tente de maintenir les niveaux de médicament dans la fenêtre thérapeutique pour éviter des pics potentiellement dangereux de concentration de médicament après l'ingestion ou l'injection et pour maximiser l'efficacité thérapeutique.

En plus des pilules, le mécanisme peut également s'appliquer aux gélules et aux supports de médicaments injectables (qui ont souvent une fonction de libération supplémentaire), les formes de médicaments à libération contrôlée comprennent les gels, les implants et les dispositifs (par exemple, l' anneau vaginal et l' implant contraceptif ) et les timbres transdermiques .

Les exemples d'applications cosmétiques, de soins personnels et de science alimentaire se concentrent souvent sur la libération d'odeurs ou de saveurs.

La communauté scientifique et industrielle des technologies de libération est représentée par la Controlled Release Society (CRS). Le CRS est la société mondiale pour la science et les technologies de livraison. CRS dessert plus de 1 600 membres de plus de 50 pays. Les deux tiers des membres de CRS sont représentés par l'industrie et un tiers par les universités et le gouvernement. Le CRS est affilié aux revues scientifiques Journal of Controlled Release and Drug Delivery et Translational Research .

Liste des abréviations

Il n'y a pas de norme industrielle pour ces abréviations, et la confusion et les erreurs de lecture ont parfois causé des erreurs de prescription. Une écriture claire est nécessaire. Pour certains médicaments à formulations multiples, il est conseillé de mettre la signification entre parenthèses.

Quelques autres abréviations sont similaires à celles-ci (en ce sens qu'elles peuvent servir de suffixes) mais se réfèrent à la dose plutôt qu'au taux de libération. Ils comprennent ES et XS (extra fort).

Méthodes

Aujourd'hui, la plupart des médicaments à libération prolongée sont formulés de manière à ce que le principe actif soit noyé dans une matrice de substance(s) insoluble(s) (divers : certains acryliques , voire chitine ; ces substances sont souvent brevetées ) de telle sorte que le médicament dissolvant doit trouver son chemin. à travers les trous.

Dans certaines formulations de SR, le médicament se dissout dans la matrice et la matrice gonfle physiquement pour former un gel, permettant au médicament de sortir par la surface externe du gel.

La micro-encapsulation est également considérée comme une technologie plus complète pour produire des profils de dissolution complexes. En enrobant un ingrédient pharmaceutique actif autour d'un noyau inerte et en le superposant avec des substances insolubles pour former une microsphère, on peut obtenir des taux de dissolution plus constants et reproductibles dans un format pratique qui peut être mélangé et associé à d'autres ingrédients pharmaceutiques à libération instantanée dans n'importe quel deux morceau de capsule de gélatine .

Il y a certaines considérations pour la formation d'une formulation à libération prolongée :

• Si l'activité pharmacologique du composé actif n'est pas liée à ses taux sanguins, la libération du temps n'a aucun but sauf dans certains cas, comme le bupropion, pour réduire d'éventuels effets secondaires.
• Si l'absorption du composé actif implique un transport actif , le développement d'un produit à libération prolongée peut être problématique.

La demi-vie du médicament fait référence à l'élimination du médicament de la circulation sanguine qui peut être causée par le métabolisme, l'urine et d'autres formes d'excrétion. Si le composé actif a une longue demi-vie (plus de 6 heures), il se maintient seul. Si le composé actif a une courte demi-vie, il en faudrait une grande quantité pour maintenir une dose efficace prolongée. Dans ce cas, une large fenêtre thérapeutique est nécessaire pour éviter la toxicité ; sinon, le risque est injustifié et un autre mode d'administration serait recommandé. Les demi-vies appropriées utilisées pour appliquer des méthodes soutenues sont généralement de 3 à 4 heures et un médicament supérieur à 0,5 gramme est trop gros.

L' index thérapeutique tient également compte du fait qu'un médicament peut être utilisé comme médicament à libération prolongée. Un médicament avec une marge thérapeutique étroite, ou un petit index thérapeutique, sera jugé inapte à un mécanisme de libération prolongée par crainte partielle d'un dumping de dose qui peut s'avérer fatal dans les conditions mentionnées. Pour un médicament conçu pour être libéré au fil du temps, l'objectif général est de rester dans la plage thérapeutique aussi longtemps que nécessaire.

Il existe de nombreuses méthodes différentes pour obtenir une libération prolongée.

Systèmes de diffusion

La vitesse de libération des systèmes de diffusion dépend de la vitesse à laquelle le médicament se dissout à travers une barrière qui est généralement un type de polymère. Les systèmes de diffusion peuvent être divisés en deux sous-catégories, les dispositifs à réservoir et les dispositifs à matrice.

• Les dispositifs à réservoir enrobent le médicament de polymères et pour que les dispositifs à réservoir aient des effets de libération prolongée, le polymère ne doit pas se dissoudre et laisser le médicament être libéré par diffusion. Le taux de dispositifs de réservoir peut être modifié en changeant le polymère et il est possible d'obtenir une libération d'ordre zéro ; cependant, les médicaments ayant un poids moléculaire plus élevé ont des difficultés à diffuser à travers la membrane.
• Les dispositifs matriciels forment une matrice (médicament(s) mélangé(s) avec un agent gélifiant) où le médicament est dissous/dispersé. Le médicament est généralement dispersé dans un polymère puis libéré par diffusion. Cependant, pour rendre le médicament SR dans ce dispositif, la vitesse de dissolution du médicament dans la matrice doit être supérieure à la vitesse à laquelle il est libéré. Le dispositif matriciel ne peut pas obtenir une libération d'ordre zéro mais des molécules de poids moléculaire plus élevé peuvent être utilisées. Le dispositif à matrice de diffusion a également tendance à être plus facile à produire et à protéger des changements dans le tractus gastro-intestinal, mais des facteurs tels que la nourriture peuvent affecter le taux de libération.

Systèmes de dissolution

Les systèmes de dissolution doivent avoir le système dissous lentement pour que le médicament ait des propriétés de libération prolongée qui peuvent être obtenues en utilisant des sels et/ou des dérivés appropriés ainsi qu'en enrobant le médicament d'un matériau de dissolution. Il est utilisé pour les composés médicamenteux à haute solubilité dans l'eau. Lorsque le médicament est recouvert d'une couche à dissolution lente, il finira par libérer le médicament. Au lieu de la diffusion, la libération du médicament dépend de la solubilité et de l'épaisseur du revêtement. En raison de ce mécanisme, la dissolution sera ici le facteur limitant la vitesse de libération du médicament. Les systèmes de dissolution peuvent être divisés en sous-catégories appelées dispositifs à réservoir et dispositifs matriciels.

• Le dispositif réservoir enrobe le médicament d'un matériau approprié qui se dissoudra lentement. Il peut également être utilisé pour administrer des billes en groupe d'épaisseur variable, ce qui permet de libérer le médicament plusieurs fois, créant ainsi un SR.
• Le dispositif matriciel a le médicament dans une matrice et la matrice est dissoute au lieu d'un revêtement. Il peut se présenter sous forme de sphères imprégnées de médicament ou de comprimés imprégnés de médicament.

Systèmes osmotiques

Un comprimé de 54 mg de Concerta, qui utilise la technologie OROS.

Les systèmes d'administration orale osmotique à libération contrôlée (OROS) se présentent sous la forme d'un comprimé rigide avec une membrane externe semi-perméable et un ou plusieurs petits trous percés au laser . Lorsque le comprimé traverse le corps , l'eau est absorbée à travers la membrane semi - perméable par osmose , et la pression osmotique résultante est utilisée pour pousser le médicament actif à travers les ouvertures du comprimé. OROS est un nom de marque appartenant à ALZA Corporation , qui a été le pionnier de l'utilisation de pompes osmotiques pour l'administration orale de médicaments.

Les systèmes de libération osmotique présentent un certain nombre d'avantages majeurs par rapport aux autres mécanismes de libération contrôlée. Ils sont significativement moins affectés par des facteurs tels que le pH , l'apport alimentaire, la motilité gastro-intestinale et les différents environnements intestinaux. L'utilisation d'une pompe osmotique pour administrer des médicaments présente des avantages inhérents supplémentaires concernant le contrôle des taux d'administration de médicaments. Cela permet une administration de médicament beaucoup plus précise sur une période de temps prolongée, ce qui se traduit par une pharmacocinétique beaucoup plus prévisible . Cependant, les systèmes de libération osmotique sont relativement compliqués, quelque peu difficiles à fabriquer et peuvent provoquer une irritation ou même un blocage du tractus gastro-intestinal en raison de la libération prolongée de médicaments irritants du comprimé non déformable.

Résine échangeuse d'ions

Dans la méthode d'échange d'ions, les résines sont des polymères réticulés insolubles dans l'eau qui contiennent des groupes fonctionnels ionisables qui forment un motif répétitif de polymères, créant une chaîne polymère. Le médicament est attaché à la résine et est libéré lorsqu'une interaction appropriée d'ions et de groupes échangeurs d'ions se produit. La zone et la longueur de la libération du médicament et le nombre de polymères réticulés dictent la vitesse à laquelle le médicament est libéré, déterminant l'effet SR.

Systèmes flottants

Un système flottant est un système où il flotte sur les fluides gastriques en raison de sa faible densité. La densité des fluides gastriques est d'environ 1 g/mL; ainsi, le médicament/comprimé administré doit avoir une densité plus faible. La flottabilité permettra au système de flotter jusqu'au sommet de l'estomac et de se libérer à un rythme plus lent sans se soucier de l'excréter. Ce système nécessite qu'il y ait suffisamment de fluides gastriques présents ainsi que de la nourriture. De nombreux types de médicaments utilisent cette méthode, tels que les poudres, les capsules et les comprimés.

Systèmes bio-adhésifs

Les systèmes bioadhésifs sont généralement destinés à coller au mucus et peuvent être favorables aux interactions buccales en raison des niveaux élevés de mucus dans la zone générale, mais pas aussi simples pour les autres zones. Des matériaux magnétiques peuvent être ajoutés au médicament afin qu'un autre aimant puisse le maintenir de l'extérieur du corps pour aider à maintenir le système en place. Cependant, il y a une faible adhésion des patients à ce système.

Systèmes matriciels

Le système matriciel est le mélange de matériaux avec le médicament, ce qui entraînera un ralentissement du médicament. Cependant, ce système comporte plusieurs sous-catégories : les matrices hydrophobes, les matrices lipidiques, les matrices hydrophiles, les matrices biodégradables et les matrices minérales.

• Une matrice hydrophobe est un médicament mélangé à un polymère hydrophobe. Cela provoque la RS car le médicament, après avoir été dissous, devra être libéré en passant par les canaux créés par le polymère hydrophile.
• Une matrice hydrophile retournera à la matrice comme discuté précédemment où une matrice est un mélange d'un médicament ou de médicaments avec un agent gélifiant. Ce système est très apprécié en raison de son coût et de sa large acceptation réglementaire. Les polymères utilisés peuvent être classés en catégories : dérivés cellulosiques, non cellulosiques naturels, et polymères de l'acide acrylique.
• Une matrice lipidique utilise de la cire ou des matériaux similaires. La libération du médicament se produit par diffusion et érosion de la cire et a tendance à être sensible aux fluides digestifs.
• Les matrices biodégradables sont constituées de monomères instables et liés qui s'éroderont par des composés biologiques tels que des enzymes et des protéines.
• Une matrice minérale ce qui signifie généralement que les polymères utilisés sont obtenus dans des algues.

Stimuli induisant la libération

Des exemples de stimuli qui peuvent être utilisés pour provoquer la libération comprennent le pH, les enzymes, la lumière, les champs magnétiques, la température, les ultrasons, l'osmose, les forces de traction cellulaire et le contrôle électronique du MEMS et du NEMS .

Des hydrogels sphériques, en micro-taille (50-600 µm de diamètre) avec un polymère réticulé tridimensionnel, peuvent être utilisés comme support de médicament pour contrôler la libération du médicament. Ces hydrogels sont appelés microgels. Ils peuvent posséder une charge négative comme par exemple les billes DC. Par mécanisme d'échange d'ions, une grande quantité de médicaments amphiphiles de charge opposée peut être chargée à l'intérieur de ces microgels. Ensuite, la libération de ces médicaments peut être contrôlée par un facteur déclencheur spécifique comme le pH, la force ionique ou la température.

Division de la pilule

Demi-coquille vide d'un bupropion fendu XL 150 mg fabriqué par Anchen Pharmaceuticals qui a été trempé dans l'eau pendant la nuit puis secoué.

Certaines formulations à libération prolongée ne fonctionnent pas correctement si elles sont divisées, telles que les enrobages de comprimés à libération contrôlée, tandis que d'autres formulations telles que la micro-encapsulation fonctionnent toujours si les microcapsules à l'intérieur sont avalées entières.

Parmi les technologies de l'information sur la santé (TIH) utilisées par les pharmaciens, il y a des outils de sécurité des médicaments pour aider à gérer ce problème. Par exemple, la liste ISMP « ne pas écraser » peut être entrée dans le système afin que des autocollants d'avertissement puissent être imprimés au point de distribution, à coller sur le flacon de pilules.

Les sociétés pharmaceutiques qui ne fournissent pas une gamme de versions demi-dose et quart de dose de comprimés à libération prolongée peuvent rendre difficile pour les patients d'arrêter progressivement leurs médicaments.

Histoire

Les premiers médicaments SR sont associés à un brevet en 1938 par Israel Lipowski, qui a enrobé des pastilles qui ont conduit à des particules d'enrobage. La science de la libération contrôlée s'est développée davantage avec des produits à libération prolongée par voie orale à la fin des années 1940 et au début des années 1950, le développement de la libération contrôlée d'agents anti-salissures marines dans les années 1950 et des engrais à libération contrôlée dans les années 1970 où l'apport soutenu et contrôlé de nutriments après une seule application au sol. L'administration est habituellement effectuée par dissolution, dégradation ou désintégration d'un excipient dans lequel le composé actif est formulé. L'enrobage entérique et d'autres technologies d'encapsulation peuvent modifier davantage les profils de libération.

Voir également

• Injection en dépôt
• Comprimé (pharmacie)

Notes de bas de page

Liens externes

• Société de libération contrôlée
• Société de libération contrôlée du Royaume-Uni et d'Irlande
• Cours de courte durée de 5 jours sur la technologie de libération contrôlée au MIT avec le professeur Robert Langer.