Mercaptopurine - Mercaptopurine
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| Donnée clinique | |
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| Appellations commerciales | Purinethol, Purixan, autres |
| Autres noms | 6-mercaptopurine (6-MP) |
| AHFS / Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a682653 |
| Données de licence | |
Catégorie grossesse |
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| Voies d' administration |
Par la bouche |
| code ATC | |
| Statut légal | |
| Statut légal | |
| Données pharmacocinétiques | |
| Biodisponibilité | 5 à 37% |
| Métabolisme | xanthine oxydase |
| Demi-vie d' élimination | 60 à 120 min., plus long pour ses métabolites actifs |
| Excrétion | rein |
| Identifiants | |
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| Numero CAS | |
| CID PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| Banque de médicaments | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Tableau de bord CompTox ( EPA ) | |
| Carte d'information de l'ECHA |
100.000.035 
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| Données chimiques et physiques | |
| Formule | C 5 H 4 N 4 S |
| Masse molaire | 152,18 g·mol -1 |
| Modèle 3D ( JSmol ) | |
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| (Vérifier) | |
La mercaptopurine ( 6-MP ), vendue sous la marque Purinethol entre autres, est un médicament utilisé pour le cancer et les maladies auto-immunes . Plus précisément, il est utilisé pour traiter la leucémie lymphoïde aiguë (LAL), la leucémie myéloïde chronique (LMC), la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse . Pour la leucémie lymphoïde aiguë, il est généralement utilisé avec le méthotrexate . Il est pris par voie orale.
Les effets secondaires courants incluent la suppression de la moelle osseuse , la toxicité hépatique , les vomissements et la perte d'appétit. D'autres effets secondaires graves incluent un risque accru de cancer et de pancréatite futurs . Les personnes présentant un déficit génétique en thiopurine S-méthyltransférase courent un risque plus élevé d'effets secondaires. L'utilisation pendant la grossesse peut nuire au bébé. La mercaptopurine appartient à la famille des médicaments thiopurine et antimétabolite .
La mercaptopurine a été approuvée à des fins médicales aux États-Unis en 1953. Elle figure sur la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé, les médicaments les plus sûrs et les plus efficaces nécessaires dans un système de santé .
Utilisations médicales
Il est utilisé pour traiter la leucémie lymphoïde aiguë , la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse .
Effets secondaires
Certains des effets indésirables de la prise de mercaptopurine peuvent inclure diarrhée, nausées, vomissements, perte d'appétit, fatigue, douleurs à l'estomac/abdominales, faiblesse, éruption cutanée , assombrissement de la peau et perte de cheveux. Les effets indésirables graves comprennent des ulcères buccaux, de la fièvre , des maux de gorge , des ecchymoses ou des saignements faciles, des taches rouges localisées sur la peau, un jaunissement des yeux ou de la peau, une urine foncée et une miction douloureuse ou difficile. D'autres effets secondaires plus graves incluent des selles noires ou goudronneuses ( méléna ), des selles sanglantes et des urines sanglantes . Le traitement est interrompu chez jusqu'à 30 % des patients en raison de ces effets, mais la surveillance thérapeutique des métabolites biologiquement actifs, c'est-à - dire les nucléotides thiopurine, peut aider à optimiser l'efficacité et la sécurité. Cliniquement, la plupart des hôpitaux ont recours à la LC-MS (chromatographie liquide - spectrométrie de masse) en échange, mais l'approche nouvellement développée de la chromatographie à base de carbone graphitique poreux couplée à la spectrométrie de masse semble supérieure en ce qui concerne les soins aux patients à cet égard.
Les symptômes d'une réaction allergique à la mercaptopurine comprennent une éruption cutanée , des démangeaisons , un gonflement , des étourdissements , des difficultés respiratoires et une inflammation du pancréas .
Dans certains cas, la mercaptopurine peut supprimer la production de cellules sanguines , à la fois des globules blancs et des globules rouges . Il peut être toxique pour la moelle osseuse . Des numérations globulaires trimestrielles sont nécessaires pour les personnes sous mercaptopurine. Les personnes doivent arrêter de prendre le médicament au moins temporairement tout en envisageant un autre traitement en cas de baisse inexpliquée et anormalement importante du nombre de globules blancs ou de toute autre numération globulaire.
La toxicité de la mercaptopurine peut être liée à des polymorphismes génétiques dans la thiopurine S -méthyltransférase (TPMT) , la nudix hydrolase 15 (NUDT15) et l'inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPA). Les personnes ayant des variantes alléliques spécifiques nécessiteront des ajustements de dose, en particulier pour celles ayant des génotypes de variantes homozygotes. Les grandes différences de TPMT et de NUDT15 entre les ethnies en termes de fréquence des allèles variables doivent être prises en considération dans la pratique clinique. Les personnes de race blanche avec un allèle variant du gène ITPA présentent des taux plus élevés de neuropénie fébrile que les personnes d'autres groupes ethniques, en raison des différences de fréquences alléliques entre les ethnies.
Précautions
La mercaptopurine peut réduire la capacité du corps à combattre les infections. Ceux qui le prennent doivent obtenir l'autorisation d'un médecin pour recevoir des immunisations et des vaccinations . Il est également recommandé d'éviter, pendant le traitement, les personnes ayant récemment reçu le vaccin antipoliomyélitique oral .
Ce médicament n'était auparavant pas recommandé pendant la grossesse et les premières preuves indiquaient que les femmes enceintes prenant le médicament (ou l' azathioprine apparentée ) présentaient une incidence sept fois supérieure d'anomalies fœtales ainsi qu'une multiplication par 20 des fausses couches. Il y a également eu des rapports anecdotiques liant la mercaptopurine à l'avortement spontané, ce qui a conduit la FDA américaine à classer l'AZA et la mercaptopurine comme médicaments de catégorie D. Cependant, Davis et al. 1999 a trouvé que la mercaptopurine, comparée au méthotrexate , était inefficace en tant qu'agent abortif en monothérapie ; chaque femme du bras mercaptopurine de l'étude présentait une activité cardiaque fœtale lors du suivi (deux semaines plus tard) et a subi un avortement par aspiration . Une étude plus récente et plus vaste, cependant, réalisée par le Cancers et Surrisque Associe aux Maladies inflammatoires intestinales en France (CESAME) a indiqué un taux global de malformations congénitales non significativement supérieur à celui de la population générale en France. L'Organisation européenne de Crohn et de Colite (ECCO) a conclu dans un document de consensus en 2010 que, bien que l'AZA et la mercaptopurine aient une cote D de la FDA, de nouvelles recherches chez les animaux et les humains indiquent que "les thiopurines sont sûres et bien tolérées pendant la grossesse".
La mercaptopurine provoque des modifications des chromosomes chez les animaux et les humains, bien qu'une étude de 1990 ait révélé que "bien que le potentiel cancérigène de la 6-MP ne puisse être exclu, il ne peut être que très faible ou marginal". Une autre étude en 1999 a noté un risque accru de développer une leucémie lors de la prise de fortes doses de 6-MP avec d'autres médicaments cytotoxiques .
Interactions médicamenteuses
L'allopurinol inhibe la xanthine oxydase , l'enzyme qui décompose la mercaptopurine. Ceux qui prennent de l' allopurinol (souvent utilisé pour prévenir la goutte) sont à risque de toxicité de la mercaptopurine. La dose doit être réduite ou l'allopurinol doit être arrêté. Plusieurs études publiées ont démontré que l'utilisation d'allopurinol en association avec une faible dose de 6-MP aide à réduire les niveaux de 6-MP, qui sont toxiques pour les tissus hépatiques, tout en augmentant les niveaux thérapeutiques de 6-MP pour certaines affections inflammatoires.
Mécanismes d'action
Informations officielles de la notice du purinéthol :
- La mercaptopurine est un antinéoplasique antimétabolite, en tant que tel, elle interfère avec les processus métaboliques normaux au sein des cellules, généralement en se combinant avec des enzymes, pour perturber la synthèse d'ADN et d'ARN (spécifique à la phase S du cycle cellulaire) entraînant la mort des cellules à prolifération rapide, en particulier les cellules malignes. Spécifiquement, la mercaptopurine est un antimétabolite de purine ou un antagoniste de purine en tant que tel inhibe la synthèse d'ADN en inhibant la production de nucléotides contenant de la purine, d'adénine et de guanine, arrêtant ainsi la synthèse d'ADN. La mercaptopurine agit également comme un immunomodulateur en inhibant plusieurs voies de biosynthèse des acides nucléiques empêchant la prolifération des cellules impliquées dans la détermination et l'amplification de la réponse immunitaire.
- La mercaptopurine (6-MP) entre en compétition avec les dérivés puriques hypoxanthine et guanine pour l'enzyme HGPRT et est elle-même convertie en thioinosine monophosphate (TIMP).
- Le TIMP inhibe plusieurs réactions chimiques impliquant l' acide inosinique (IMP), y compris la conversion de l'IMP en acide xanthylique (XMP) et la conversion de l'IMP en acide adénylique (AMP) via l'adénylosuccinate (SAMP).
- De plus, le 6-méthylthioinosinate (MTIMP) est formé par la méthylation du TIMP.
- Il a été rapporté que le TIMP et le MTIMP inhibent la glutamine-5-phosphoribosylpyrophosphate amidotransférase, la première enzyme unique à la voie de novo pour la synthèse des ribonucléotides puriques. Des expériences indiquent que la mercaptopurine radiomarquée peut être récupérée de l'ADN sous forme de désoxythioguanosine.
- Une partie de la mercaptopurine est convertie en dérivés nucléotidiques de la 6-thioguanine (6-TG) par les actions séquentielles de l'inosinate (IMP) déshydrogénase et de la xanthylate (XMP) aminase, convertissant le TIMP en acide thioguanylique (TGMP).
- Les tumeurs animales résistantes à la mercaptopurine ont souvent perdu la capacité de convertir la mercaptopurine en TIMP. Cependant, il est clair que la résistance à la mercaptopurine peut également être acquise par d'autres moyens, en particulier dans les leucémies humaines.
- On ne sait pas exactement lequel de l'un ou plusieurs des effets biochimiques de la mercaptopurine et de ses métabolites sont directement ou principalement responsables de la mort cellulaire.
Le ribonucléotide 6-MP inhibe la synthèse et le métabolisme des nucléotides puriques en inhibant une enzyme appelée phosphoribosyl pyrophosphate amidotransférase (PRPP amidotransférase). Étant donné que cette enzyme est le facteur limitant la vitesse de synthèse des purines, cela altère la synthèse et la fonction de l' ARN et de l' ADN . La mercaptopurine interfère avec l' interconversion des nucléotides et la synthèse des glycoprotéines.
Pharmacogénétique
L'enzyme thiopurine S- méthyltransférase (TPMT) est responsable, en partie, de l'inactivation de la 6-mercaptopurine. La TPMT catalyse la méthylation de la 6-mercaptopurine en métabolite inactif 6-méthylmercaptopurine - cette méthylation empêche la mercaptopurine de se transformer davantage en métabolites actifs et cytotoxiques du nucléotide thioguanine (TGN). Certaines variations génétiques au sein du gène TPMT peuvent entraîner une diminution ou une absence de l'activité enzymatique de la TPMT, et les personnes homozygotes ou hétérozygotes pour ces types de variations génétiques peuvent avoir des niveaux accrus de métabolites TGN et un risque accru de suppression médullaire sévère ( myélosuppression ) lorsque recevant de la mercaptopurine. Dans de nombreuses ethnies, les polymorphismes TPMT qui entraînent une diminution ou une absence d'activité TPMT se produisent avec une fréquence d'environ 5 %, ce qui signifie qu'environ 0,25 % des personnes sont homozygotes pour ces variantes. Cependant, un dosage de l'activité TPMT dans les globules rouges ou un test génétique TPMT peut identifier les personnes dont l'activité TPMT est réduite, ce qui permet d'ajuster la dose de mercaptopurine ou d'éviter complètement le médicament. L'étiquette du médicament approuvée par la FDA pour la mercaptopurine recommande de tester l'activité de la TPMT pour identifier les personnes à risque de myélotoxicité . Le test de l'activité de la TPMT est un exemple de pharmacogénétique traduite en soins cliniques de routine.
Histoire
Le 6-MP a été découvert par les scientifiques lauréats du prix Nobel Gertrude B. Elion et George H. Hitchings à Burroughs Wellcome à Tuckahoe, New York , et a été développé cliniquement en collaboration avec des chercheurs du Memorial Hospital (maintenant Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York City ). La collaboration a été initiée par Cornelius P. Rhoads qui avait dirigé des programmes d' armes chimiques pour l'armée américaine et avait été impliqué dans les travaux qui ont conduit à la découverte que les moutardes à l'azote pouvaient potentiellement être utilisées comme médicaments anticancéreux, et était devenu le directeur de Memorial en 1948.
Voir également
Les références
Lectures complémentaires
- Dean L (2012). "Thérapie mercaptopurine et génotype TPMT" . Dans Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS et al. (éd.). Résumés de génétique médicale . Centre national d'information sur la biotechnologie (NCBI). PMID 28520348 . ID de la bibliothèque : NBK100660.
Liens externes
- "Mercaptopurine" . Portail d'information sur les médicaments . Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis.