Un sourire - Agrin
| Domaine Agrin NtA | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifiants | |||||||||
| symbole | NtA | ||||||||
| Pfam | PF03146 | ||||||||
| InterPro | IPR004850 | ||||||||
| SCOP2 | 1jc7 / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
L'agrine est un gros protéoglycane dont le rôle le mieux caractérisé est dans le développement de la jonction neuromusculaire au cours de l' embryogenèse . L'agrine doit son nom à son implication dans l'agrégation des récepteurs de l' acétylcholine au cours de la synaptogenèse . Chez l'homme, cette protéine est codée par le gène AGRN .
Cette protéine a neuf domaines homologues aux inhibiteurs de protéase. Il peut également avoir des fonctions dans d'autres tissus et au cours d'autres stades de développement. C'est un composant protéoglycane majeur dans la membrane basale glomérulaire et peut jouer un rôle dans la filtration rénale et les interactions cellule-matrice.
Des auto-anticorps dirigés contre l'agrine ont été rarement observés dans la myasthénie grave .
Découverte
Agrin a été identifié pour la première fois par le laboratoire UJ McMahan de l'Université de Stanford.
Mécanisme d'action
Au cours du développement chez l'homme, l'extrémité croissante des axones des motoneurones sécrète une protéine appelée agrin. Lorsqu'elle est sécrétée, l'agrine se lie à plusieurs récepteurs à la surface du muscle squelettique. Le récepteur qui semble être requis pour la formation de la jonction neuromusculaire (NMJ) est appelé le récepteur MuSK (Muscle specific kinase). MuSK est un récepteur tyrosine kinase - ce qui signifie qu'il induit une signalisation cellulaire en provoquant l'ajout de molécules de phosphate à des tyrosines particulières sur lui-même et sur des protéines qui se lient au domaine cytoplasmique du récepteur.
En plus de MuSK, l'agrine se lie à plusieurs autres protéines à la surface du muscle, notamment le dystroglycane et la laminine . On voit que ces étapes de liaison supplémentaires sont nécessaires pour stabiliser le NMJ.
L'exigence d'Agrin et de MuSK dans la formation du NMJ a été démontrée principalement par des études de souris knock-out . Chez les souris déficientes pour l'une ou l'autre des protéines, la jonction neuromusculaire ne se forme pas. De nombreuses autres protéines comprennent également le NMJ et sont nécessaires pour maintenir son intégrité. Par exemple, MuSK se lie également à une protéine appelée « échevelée » (Dvl), qui se trouve dans la voie de signalisation Wnt . Dvl est en outre requis pour le regroupement des AChR médié par MuSK, car l'inhibition du Dvl bloque le regroupement.
Signalisation
Le nerf sécrète de l'agrine, ce qui entraîne la phosphorylation du récepteur MuSK .
Il semble que le récepteur MuSK recrute la caséine kinase 2, qui est nécessaire pour le clustering.
Une protéine appelée rapsyne est ensuite recrutée dans l'échafaudage primaire de MuSK, pour induire le regroupement supplémentaire des récepteurs de l' acétylcholine (AChR). Ceci est considéré comme l'échafaudage secondaire. Une protéine appelée Dok-7 s'est avérée être en outre requise pour la formation de l'échafaudage secondaire ; il est apparemment recruté après la phosphorylation de MuSK et avant que les récepteurs de l'acétylcholine ne soient regroupés.
Structure
Il existe trois sites potentiels de fixation d' héparane sulfate (HS) dans la structure primaire de l'agrine, mais on pense que seuls deux d'entre eux portent réellement des chaînes HS lorsque la protéine est exprimée.
En fait, une étude a conclu qu'au moins deux sites de fixation sont nécessaires en induisant des agents synthétiques. Étant donné que les fragments d'agrine induisent l'agrégation du récepteur de l'acétylcholine ainsi que la phosphorylation du récepteur MuSK, les chercheurs les ont épissés et ont découvert que la variante ne déclenchait pas la phosphorylation. Il a également été montré que le domaine G3 de l'agrine est très plastique, ce qui signifie qu'il peut discriminer les partenaires de liaison pour un meilleur ajustement.
Il a été démontré que les glycosaminoglycanes d'héparane sulfate liés de manière covalente à la protéine agrine jouent un rôle dans le regroupement de l'AChR. L'interférence dans la formation correcte d'héparane sulfate par l'ajout de chlorate à la culture de cellules musculaires squelettiques entraîne une diminution de la fréquence de regroupement spontané des récepteurs de l'acétylcholine (AChR). Il se peut qu'au lieu de se lier uniquement directement au noyau de la protéine agrine, un certain nombre de composants de l'échafaudage secondaire puissent également interagir avec ses chaînes latérales de sulfate d'héparane.
Un rôle dans la rétention des macromolécules anioniques dans le système vasculaire a également été suggéré pour l'HS liée à l'agrine au niveau de la membrane basale glomérulaire ou alvéolaire .
Recherche
Agrin est étudié en relation avec l'arthrose. De plus, par sa capacité à activer la voie de signalisation Hippo , l'agrine est en train de devenir un protéoglycane clé dans le microenvironnement tumoral .
Les références
Liens externes
- Emplacement du génome humain AGRN et page de détails du gène AGRN dans le navigateur de génome de l' UCSC .