Antifolate - Antifolate

Dihydrofolate réductase (DHFR)
Acide folique

Les antifolates sont une classe de médicaments antimétabolites qui antagonisent (c'est-à-dire bloquent) les actions de l'acide folique (vitamine B 9 ). La fonction principale de l'acide folique dans le corps est en tant que cofacteur de diverses méthyltransférases impliquées dans la biosynthèse de la sérine, de la méthionine, de la thymidine et de la purine. Par conséquent, les antifolates inhibent la division cellulaire, la synthèse et la réparation d'ADN / ARN et la synthèse des protéines. Certains comme le proguanil, la pyriméthamine et le triméthoprime inhibent sélectivement les actions du folate dans les organismes microbiens tels que les bactéries, les protozoaires et les champignons. La majorité des antifolates agissent en inhibant la dihydrofolate réductase (DHFR).

Comparaison des agents disponibles

Drogue Classer Cible pharmacologique Effet myélosuppresseur Catégorie de grossesse aux États-Unis Les indications Effets indésirables notables
Méthotrexate Antinéoplasique et immunosuppresseur DHFR mammifère +++ X Tumeurs malignes (en particulier hémopathies malignes et ostéosarcome ), grossesse extra-utérine et maladies auto-immunes (en particulier polyarthrite rhumatoïde , psoriasis , granulomatose avec polyangéite , syndrome de Goodpasture , etc.) Insuffisance rénale ou hépatique, syndrome de Stevens-Johnson , nécrolyse épidermique toxique , infection, anémie aplasique, infections opportunistes et effets gastro-intestinaux.
Pémétrexed Antinéoplasique Mammifères DHFR, TS, GARFT +++ ré Carcinome pulmonaire non à petites cellules et mésothéliome Nausées, vomissements, dyspnée, constipation, douleurs thoraciques, diarrhée, perte de poids, stomatite , éruption cutanée, fièvre, neuropathie périphérique, déshydratation, insuffisance rénale, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et érythème polymorphe.
Proguanil Antipaludéen Protozoaire DHFR +/- C Paludisme, prévention et traitement Douleurs abdominales, maux de tête, augmentation des LFT, myalgie, nausées, infections opportunistes, diarrhée, vomissements, etc. Moins fréquemment syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, agranulocytose, insuffisance hépatique, anaphylaxie, etc.
Pyriméthamine Antiprotozoaire Protozoaire DHFR +/- C Paludisme, toxoplasmose et pneumonie à Pneumocystis jiroveci. Syndrome de Stevens – Johnson, nécrolyse épidermique toxique, agranulocytose et anémie aplasique.
Triméthoprime Antimicrobien à large spectre DHFR microbienne +/- C Nombreux (en particulier lorsqu'ils sont associés au sulfamide, sulfaméthoxazole); traitement et prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci , du paludisme et de la toxoplasmose . Traitement de la mélioïdose , de la shigellose , de la listeria , des infections des voies urinaires , des exacerbations infectieuses aiguës de la bronchite chronique , de la prophylaxie des infections chez les personnes séropositives, des protozoaires de cyclospora, etc. Syndrome de Stevens – Johnson, nécrolyse épidermique toxique, agranulocytose et anémie aplasique.

Mécanisme

Beaucoup sont principalement des inhibiteurs de la DHFR, mais le raltitrexed est un inhibiteur de la thymidylate synthase et le pémétrexed inhibe à la fois une troisième enzyme.

Les antifolates agissent spécifiquement pendant la synthèse de l'ADN et de l'ARN, et sont donc cytotoxiques pendant la phase S du cycle cellulaire. Ainsi, ils ont un effet toxique plus important sur les cellules à division rapide (telles que les cellules malignes et myéloïdes, et les muqueuses gastro-intestinales et buccales), qui répliquent leur ADN plus fréquemment, et inhibent ainsi la croissance et la prolifération de ces cellules non cancéreuses ainsi que causant les effets secondaires énumérés.

Limites

Effets secondaires

L'action antifolate cible spécifiquement les cellules à division rapide et a tendance à avoir des effets néfastes sur la moelle osseuse , la peau et les cheveux . Le folate étant essentiel au premier trimestre de la grossesse pour un développement fœtal sain, l'utilisation d'antifolates est fortement contre-indiquée pendant la grossesse et comporte un risque tératogène important .

De faibles doses de méthotrexate peuvent épuiser les réserves de folates et provoquer des effets secondaires similaires à une carence en folates . Les régimes riches en acide folique et les suppléments d'acide folique peuvent aider à réduire les effets secondaires toxiques du méthotrexate à faible dose sans diminuer son efficacité. Toute personne prenant du méthotrexate à faible dose pour les problèmes de santé énumérés ci-dessus devrait consulter un médecin au sujet de la nécessité d'un supplément d'acide folique.

La résistance

Alors que le rôle du folate en tant que traitement du cancer est bien établi, son efficacité à long terme est diminuée par la réponse cellulaire. En réponse à une diminution du tétrahydrofolate (THF), la cellule commence à transcrire davantage de DHF réductase, l'enzyme qui réduit le DHF en THF. Étant donné que le méthotrexate est un inhibiteur compétitif de la DHF réductase, des concentrations accrues de DHF réductase peuvent surmonter l'inhibition des médicaments.

De nombreux nouveaux médicaments sont en cours de développement pour réduire la résistance aux antifolates .

Images

Médicaments qui antagonisent le folate

Le nom antifolate fait généralement référence à des médicaments dont l'antagonisme des folates est intentionnel. En revanche, il existe d'autres médicaments, de plusieurs classes de médicaments , qui antagonisent le folate de manière incidente, en tant qu'effet indésirable , que ce soit légèrement ou fortement. Cet effet n'est souvent pas perceptible, sauf lorsqu'il provoque une anomalie du tube neural chez un fœtus porté par une femme prenant le médicament. Ces médicaments comprennent certains anticonvulsivants ( acide valproïque , carbamazépine , phénobarbital , phénytoïne et primidone ) et le triméthoprime . La lamotrigine est également un anticonvulsivant avec des effets anti-folates faibles connus (d'après des tests in vitro ).

Voir également

  • Sulfonamides , une classe d'antimicrobiens qui agissent en inhibant la biosynthèse des folates.

Références

Liens externes