CREB - CREB

À ne pas confondre avec les obligations d'énergie propre et renouvelable .

CREB (en haut) est un facteur de transcription capable de lier l' ADN (en bas) et de réguler l'expression des gènes .

CREB-TF (CREB, cAMP response element-binding protein ) est un facteur de transcription cellulaire . Il se lie à certaines séquences d' ADN appelées éléments de réponse AMPc (CRE), augmentant ou diminuant ainsi la transcription des gènes . CREB a été décrit pour la première fois en 1987 comme un facteur de transcription sensible à l' AMPc régulant le gène de la somatostatine .

Les gènes dont la transcription est régulée par CREB comprennent : le c-fos , le BDNF , la tyrosine hydroxylase , de nombreux neuropeptides (comme la somatostatine , l' enképhaline , le VGF , la corticotropin-releasing hormone ) et les gènes impliqués dans l' horloge circadienne des mammifères ( PER1 , PER2 ).

CREB est étroitement lié dans sa structure et sa fonction aux protéines CREM ( modulateur d'élément de réponse à l'AMPc ) et ATF-1 ( facteur de transcription activant-1 ). Les protéines CREB sont exprimées chez de nombreux animaux, y compris les humains.

CREB a un rôle bien documenté dans la plasticité neuronale et la formation de la mémoire à long terme dans le cerveau et il a été démontré qu'il fait partie intégrante de la formation de la mémoire spatiale . La régulation négative de CREB est impliquée dans la pathologie de la maladie d'Alzheimer et l'augmentation de l'expression de CREB est considérée comme une cible thérapeutique possible pour la maladie d'Alzheimer. CREB a également un rôle dans le photoentraînement chez les mammifères.

Sous-types

Les gènes suivants codent pour des protéines CREB ou de type CREB :

Structure

Structure générale de la protéine CREB.

Les protéines CREB sont activées par phosphorylation à partir de diverses kinases, dont la PKA et les protéines kinases Ca 2+ /calmoduline-dépendantes sur le résidu Serine 133. Lorsqu'elle est activée, la protéine CREB recrute d'autres coactivateurs transcriptionnels pour se lier à la région amont 5' du promoteur CRE. Les acides aminés de leucine hydrophobes sont situés le long du bord interne de l'hélice alpha. Ces résidus leucine se lient étroitement aux résidus leucine d'une autre protéine CREB formant un dimère. Cette chaîne de résidus de leucine forme le motif de fermeture à glissière leucine . La protéine possède également un ion magnésium qui facilite la liaison à l'ADN.

élément de réponse AMPc

L' élément de réponse cAMP (CRE) est l' élément de réponse pour CREB qui contient la séquence nucléotidique hautement conservée, 5'-TGACGTCA-3'. Les sites CRE se trouvent généralement en amont des gènes, dans les régions promotrices ou amplificatrices . Il y a environ 750 000 CRE palindromique et demi-site dans le génome humain. Cependant, la majorité de ces sites restent non liés en raison de la méthylation de la cytosine , qui obstrue physiquement la liaison aux protéines.

Mécanisme d'action

Une séquence d'événements typique (quoique quelque peu simplifiée) est la suivante : un signal arrive à la surface cellulaire, active le récepteur correspondant, ce qui conduit à la production d'un second messager tel que l'AMPc ou le Ca 2+ , qui à son tour active une protéine kinase . Cette protéine kinase effectue une translocation vers le noyau cellulaire , où elle active une protéine CREB. La protéine CREB activée se lie alors à une région CRE, puis est liée à la CBP (CREB-binding protein), qui la co-active, lui permettant d'activer ou de désactiver certains gènes. La liaison à l'ADN de CREB est médiée par son domaine de fermeture à glissière leucine basique ( domaine bZIP ) comme illustré dans l'image.

Fonction dans le cerveau

CREB a de nombreuses fonctions dans de nombreux organes différents, et certaines de ses fonctions ont été étudiées en relation avec le cerveau. On pense que les protéines CREB dans les neurones sont impliquées dans la formation de souvenirs à long terme ; cela a été démontré chez l'escargot marin Aplysia , la mouche des fruits Drosophila melanogaster , chez le rat et la souris (voir CREB dans Molecular and Cellular Cognition ). CREB est nécessaire pour le stade tardif de la potentialisation à long terme . Le CREB a également un rôle important dans le développement de la toxicomanie et plus encore dans la dépendance psychologique . Il existe des formes activatrices et répressives de CREB. Les mouches génétiquement modifiées pour surexprimer la forme inactive de CREB perdent leur capacité à conserver la mémoire à long terme. CREB est également important pour la survie des neurones, comme le montrent les souris génétiquement modifiées, où CREB et CREM ont été supprimés dans le cerveau. Si CREB est perdu dans l'ensemble de l'embryon de souris en développement, les souris meurent immédiatement après la naissance, soulignant à nouveau le rôle essentiel de CREB dans la promotion de la survie neuronale.

Lien avec la maladie

Une perturbation de la fonction CREB dans le cerveau peut contribuer au développement et à la progression de la maladie de Huntington .

Des anomalies d'une protéine qui interagit avec le domaine KID de CREB, la CREB-binding protein (CBP) est associée au syndrome de Rubinstein-Taybi .

Certaines preuves suggèrent que le sous-fonctionnement du CREB est associé à un trouble dépressif majeur . Les rats déprimés avec une surexpression de CREB dans le gyrus denté se sont comportés de manière similaire aux rats traités avec des antidépresseurs. À partir d'examens post-mortem, il a également été montré que les cortex de patients atteints d'un trouble dépressif majeur non traité contiennent des concentrations réduites de CREB par rapport aux témoins sains et aux patients traités par antidépresseurs. La fonction de CREB peut être modulée via une voie de signalisation résultant de la liaison de la sérotonine et de la noradrénaline aux récepteurs post-synaptiques couplés aux protéines G. Le dysfonctionnement de ces neurotransmetteurs est également impliqué dans le trouble dépressif majeur.

On pense également que CREB est impliqué dans la croissance de certains types de cancer.

Implication dans les rythmes circadiens

L'entraînement de l'horloge circadienne des mammifères est établi via l'induction lumineuse de PER . La lumière excite les cellules ganglionnaires rétiniennes photosensibles contenant de la mélanopsine qui signalent au noyau suprachiasmatique (SCN) via le tractus rétinohypothalamique (RHT). L'excitation du RHT signale la libération de glutamate qui est reçue par les récepteurs NMDA sur le SCN, entraînant un afflux de calcium dans le SCN. Le calcium induit l' activité des protéines kinases dépendantes du Ca 2+ / calmoduline , entraînant l' activation de la PKA , de la PKC et de la CK2 . Ces kinases phosphorylent ensuite CREB d'une manière circadienne qui régule davantage l'expression des gènes en aval. Le CREB phosphorylé reconnaît l'élément de réponse AMPc et sert de facteur de transcription pour Per1 et Per2 , deux gènes qui régulent l'horloge circadienne des mammifères. Cette induction de la protéine PER peut entraîner l'horloge circadienne à des cycles lumière/obscurité inhibe sa propre transcription via une boucle de rétroaction transcription-traduction qui peut faire avancer ou retarder l'horloge circadienne. Cependant, la réactivité de l'induction des protéines PER1 et PER2 n'est significative que pendant la nuit subjective.

Découverte de l'implication de CREB dans les rythmes circadiens

Michael Greenberg a démontré pour la première fois le rôle de CREB dans l'horloge circadienne des mammifères en 1993 à travers une série d'expériences qui ont corrélé des impulsions lumineuses spécifiques à la phase avec la phosphorylation de CREB. In vitro, la lumière pendant la nuit subjective a augmenté la phosphorylation de CREB plutôt que les niveaux de protéine CREB. In vivo, des impulsions lumineuses induisant un décalage de phase pendant la nuit subjective étaient corrélées à la phosphorylation de CREB dans le SCN. Des expériences menées par Gunther Schutz en 2002 ont démontré que des souris mutantes dépourvues du site de phosphorylation Ser142 n'ont pas réussi à induire le gène régulateur de l'horloge mPer1 en réponse à une impulsion lumineuse. De plus, ces souris mutantes ont eu des difficultés à s'entraîner aux cycles lumière-obscurité.

Voir également

Les références

Bibliographie
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Liens externes