Toxine diphtérique - Diphtheria toxin

tox précurseur de la toxine diphtérique
Représentation de bande dessinée de la protéine de toxine diphtérique
Identifiants
Organisme	Corynebacterium diphtheriae
symbole	toxicomanie
Entrez	2650491
RefSeq (Prot)	NP_938615
UniProt	P00587
Autre informations
Numéro CE	2.4.2.26
Chromosome	génome : 0,19 - 0,19 Mo
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La toxine diphtérique est une exotoxine sécrétée par Corynebacterium , la bactérie pathogène responsable de la diphtérie . Le gène de la toxine est codé par un prophage appelé corynephage β . La toxine provoque la maladie chez l'homme en pénétrant dans le cytoplasme cellulaire et en inhibant la synthèse des protéines .

Structure

La toxine diphtérique est une chaîne polypeptidique unique de 535 acides aminés constituée de deux sous-unités liées par des ponts disulfure , connue sous le nom de toxine AB . La liaison à la surface cellulaire de la sous-unité B (la moins stable des deux sous-unités) permet à la sous-unité A (la partie la plus stable de la protéine) de pénétrer dans la cellule hôte .

La structure cristalline de l' homodimère de la toxine diphtérique a été déterminée à une résolution de 2,5 Ångstrom . La structure révèle une molécule en forme de Y constituée de trois domaines . Le fragment A contient le domaine catalytique C et le fragment B se compose des domaines T et R :

• Le domaine catalytique amino-terminal , connu sous le nom de domaine C, a un pli bêta + alpha inhabituel . Le domaine C bloque la synthèse des protéines par transfert d' ADP-ribose du NAD à un résidu diphtamide du facteur d'élongation eucaryote 2 (eEF-2).
• Un domaine de translocation central, connu sous le nom de domaine T ou domaine TM, a un repli de type globine multi-hélicoïdal avec deux hélices supplémentaires à l'extrémité amino mais pas de contrepartie à la première hélice de globine . On pense que ce domaine se déploie dans la membrane . Un changement de conformation induit par le pH dans le domaine T déclenche l'insertion dans la membrane endosomale et facilite le transfert du domaine C dans le cytoplasme .
• Un domaine de liaison au récepteur carboxy-terminal , connu sous le nom de domaine R, a un pli bêta-sandwich composé de neuf brins en deux feuilles avec une topologie à clé grecque; il s'agit d'une sous-classe de pli de type immunoglobuline . Le domaine R se lie à un récepteur de surface cellulaire , permettant à la toxine de pénétrer dans la cellule par endocytose médiée par le récepteur .

Mécanisme

Diphtamide

1. Traitement
   1. La région leader est clivée pendant la sécrétion.
   2. L'entaille protéolytique sépare les sous-unités A et B, qui restent reliées par des liaisons disulfure jusqu'à ce qu'elles atteignent le cytosol.
2. La toxine se lie au précurseur du facteur de croissance épidermique se liant à l'héparine (HB-EGF).
3. Le complexe subit une endocytose par la cellule hôte.
4. L'acidification à l'intérieur de l'endosome induit la translocation de la sous-unité A dans le cytosol.
   1. Les liaisons disulfure sont rompues.
   2. La sous-unité B reste dans l'endosome en tant que pore.
5. La sous-unité A ADP-ribosylates héberge eEF-2. eEF-2 est requis pour la synthèse des protéines; lorsqu'il est inactivé, l'hôte ne peut pas fabriquer de protéines et meurt ainsi.

La toxine diphtérique a le même mécanisme d'action que l'enzyme NAD(+)-diphtamide ADP-ribosyltransférase ( EC 2.4.2.36 ). Il catalyse le transfert de NAD ⁺ vers un résidu diphtamide dans eEF-2, inactivant cette protéine. Il le fait par ADP-ribosylation de l' acide aminé inhabituel diphtamide . De cette façon, il agit comme un inhibiteur de la traduction de l'ARN . La réaction catalysée est la suivante :

NAD ⁺ + peptide diphtamide nicotinamide + peptide N -(ADP-D-ribosyl)diphtamide.${\displaystyle \rightleftharpons }$

L' exotoxine A de Pseudomonas aeruginosa utilise un mécanisme d'action similaire.

Dose mortelle et effets

La toxine diphtérique est extraordinairement puissante. La dose létale pour l'homme est d'environ 0,1 µg de toxine par kg de poids corporel. La mort survient par nécrose du cœur et du foie . La toxine diphtérique a également été associée au développement de la myocardite. La myocardite secondaire à la toxine diphtérique est considérée comme l'un des plus grands risques pour les enfants non vaccinés.

Histoire

La toxine diphtérique a été découverte en 1888 par Émile Roux et Alexandre Yersin . En 1890, Emil Adolf von Behring développa une antitoxine à base de sang de chevaux immunisés avec des bactéries atténuées. En 1951, Freeman a découvert que le gène de la toxine n'était pas codé sur le chromosome bactérien, mais par un phage lysogène ( corynephage β ) infectant toutes les souches toxigènes.

Utilisation clinique

Le médicament denileukine diftitox utilise la toxine diphtérique comme agent antinéoplasique .

Resimmune est une immunotoxine qui fait l'objet d'essais cliniques chez des patients atteints de lymphome cutané à cellules T. Il utilise la toxine diphtérique (tronquée par le domaine de liaison cellulaire) couplée à un anticorps anti-CD3ε (UCHT1).

Recherche

Semblable à d'autres toxines AB, la toxine diphtérique est apte à transporter des protéines exogènes à travers les membranes cellulaires des mammifères, qui sont généralement imperméables aux grosses protéines. Cette capacité unique peut être réutilisée pour délivrer des protéines thérapeutiques, au lieu du domaine catalytique de la toxine.

Cette toxine a également été utilisée dans la recherche neuroscientifique et sur le cancer pour l'ablation de populations spécifiques de cellules qui expriment le récepteur de la toxine diphtérique ( facteur de croissance de type EGF liant l'héparine ). L'administration de la toxine dans l'organisme qui n'exprime pas naturellement ce récepteur (par exemple des souris) entraînera l'ablation sélective de la population cellulaire qui l'exprime.

Annotations

Les références

Liens externes

• Diphtérie + Toxine à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
• Comment fonctionne la toxine diphtérique - Animation