Glucuronidation - Glucuronidation
La glucuronidation est souvent impliquée dans le métabolisme médicamenteux de substances telles que les médicaments , les polluants, la bilirubine , les androgènes , les œstrogènes , les minéralocorticoïdes , les glucocorticoïdes , les dérivés d' acides gras , les rétinoïdes et les acides biliaires . Ces liaisons impliquent des liaisons glycosidiques .
Mécanisme
La glucuronidation consiste en un transfert du composant acide glucuronique de l'acide uridine diphosphate glucuronique sur un substrat par l'un quelconque de plusieurs types d' UDP-glucuronosyltransférase . L'acide UDP-glucuronique (acide glucuronique lié via une liaison glycosidique au diphosphate d'uridine ) est un intermédiaire dans le processus et se forme dans le foie . Un exemple est la N-glucuronidation d'une amine aromatique , le 4-aminobiphényle , par UGT1A4 ou UGT1A9 provenant de foie humain, de rat ou de souris.
Les substances résultant de glucuronidation sont connus comme glucuronides (ou glucuronosides) et sont généralement beaucoup plus d' eau - soluble que les substances contenant de l' acide non-glucuronique à partir de laquelle ils ont été synthétisés. Le corps humain utilise la glucuronidation pour rendre une grande variété de substances plus solubles dans l'eau et, de cette manière, permettre leur élimination ultérieure du corps par l'urine ou les matières fécales (via la bile du foie). Les hormones sont glucuronidées pour permettre un transport plus facile dans le corps. Les pharmacologues ont lié les médicaments à l'acide glucuronique pour permettre une administration plus efficace d'un large éventail de thérapies potentielles. Parfois, les substances toxiques sont également moins toxiques après la glucuronidation.
La conjugaison de molécules xénobiotiques avec des espèces moléculaires hydrophiles telles que l'acide glucuronique est connue sous le nom de métabolisme de phase II .
Des sites
La glucuronidation se produit principalement dans le foie , bien que l'enzyme responsable de sa catalyse , l' UDP-glucuronyltransférase , ait été trouvée dans tous les principaux organes du corps (par exemple, l' intestin , les reins , le cerveau , la glande surrénale , la rate et le thymus ).
Facteurs d'influence généraux
Divers facteurs affectent le taux de glucuronidation, qui à son tour affectera la clairance de ces molécules du corps. En général, un taux accru de glucuronidation entraîne une perte d'activité pour les médicaments ou composés cibles.
Facteur | Effet sur la glucuronidation | Principaux médicaments ou composés affectés | |
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Âge | Bébé | ↑ | Chloramphénicol , morphine , paracétamol , bilirubine , stéroïdes |
Âgé | ↑ ou inchangé | Aucun changement n'a été trouvé pour le paracétamol, l' oxazépam , le témazépam ou le propranolol . Diminution de la clairance trouvée pour la codéine -6-glucuronide et diminution de la clairance libre de l'oxazépam chez les personnes très âgées. |
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Genre | Les femelles | ↓ | Clairance plus élevée chez les hommes pour le paracétamol, l'oxazépam, le témazépam et le propranolol. Rôle additif possible avec le CYP1A2 entraînant des concentrations plus élevées de clozapine et d'olanzapine chez les femmes |
Mâles | ↑ | ||
Habitus corporel | en surpoids | ↑ | La clairance du lorazépam, de l'oxazépam, du témazépam et du paracétamol est probablement le résultat d'une augmentation de la taille du foie et de la quantité d'enzyme |
Insuffisance pondérale / malnutri | ↓ | Chloramphénicol, paracétamol | |
États de la maladie | Hépatite fulminante, cirrhose | ↓ | Zidovudine, oxazépam, lamotrigine |
Hypothyroïdie | ↓ | Oxazépam, paracétamol | |
VIH | ↓ | Paracétamol | |
Tabagisme | ↑ | Propranolol, oxazépam, lorazépam, paracétamol. Rôle additif possible avec l'induction du CYP1A2 entraînant une diminution de la concentration de clozapine et d'olanzapine. |
Médicaments concernés
De nombreux médicaments qui sont des substrats de la glucuronidation dans le cadre de leur métabolisme sont significativement affectés par les inhibiteurs ou les inducteurs de leurs types spécifiques de glucuronisyltransférase:
Substrat | Inhibiteurs de la glucuronidation | Inducteurs de la glucuronidation |
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Morphine |
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Oxazépam |
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Bilirubine | ||
Paracétamol |
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Androstérone |
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Carbamazépine- 10,1 1-transdiol |
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Codéine |
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Lamotrigine |
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Lorazépam |
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Témazépam |
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Testostérone |
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Zidovudine |
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