Privilège immunitaire - Immune privilege

Certains sites du corps humain ont un privilège immunitaire , c'est-à-dire qu'ils sont capables de tolérer l'introduction d' antigènes sans provoquer de réponse immunitaire inflammatoire . Les greffes de tissus sont normalement reconnues comme antigène étranger par l'organisme et attaquées par le système immunitaire . Cependant, dans les sites immunitaires privilégiés, les greffons tissulaires peuvent survivre pendant de longues périodes sans qu'un rejet ne se produise. Les sites immunologiquement privilégiés comprennent :

• les yeux
• le placenta et le fœtus
• les testicules
• le système nerveux central

On pense également que le privilège immunitaire se produit dans une certaine mesure ou peut être induit dans le cartilage articulaire . On pensait autrefois que cela incluait également le cerveau , mais on sait maintenant que cela est incorrect, car il a été démontré que les cellules immunitaires du SNC contribuent au maintien de la neurogenèse et des capacités d'apprentissage spatial à l'âge adulte.

Le privilège immunitaire est considéré comme une adaptation évolutive visant à protéger les structures vitales des effets potentiellement dommageables d'une réponse immunitaire inflammatoire. L'inflammation du cerveau ou des yeux peut entraîner une perte de fonction des organes, tandis que les réponses immunitaires dirigées contre un fœtus peuvent entraîner une fausse couche .

Médicalement, une greffe de cornée en profite, tout comme la greffe méniscale du genou.

Mécanismes

Il a été découvert que les antigènes des régions immunitaires privilégiées interagissent avec les cellules T d'une manière inhabituelle : induisant une tolérance aux stimuli normalement rejetés. Le privilège immunitaire est devenu un processus actif plutôt que passif.

Les structures physiques entourant les sites privilégiés provoquent un manque de drainage lymphatique , limitant la capacité du système immunitaire à pénétrer dans le site. D'autres facteurs qui contribuent au maintien du privilège immunitaire comprennent :

• une faible expression de classique du CMH de classe Ia molécules
• expression de molécules immunorégulatrices non classiques du CMH de classe Ib à faible polymorphisme
• expression accrue des molécules de surface qui inhibent l' activation du complément
• production locale de cytokines immunosuppressives telles que le TGF-β
• présence de neuropeptides
• expression constitutive du ligand Fas qui contrôle l'entrée des cellules lymphoïdes exprimant Fas.

La nature de l'isolement des sites immunologiquement privilégiés du reste du système immunitaire du corps peut les amener à devenir des cibles de maladies ou d'affections auto- immunes, y compris l'ophtalmie sympathique dans l'œil.

Sites immunologiquement privilégiés

Œil

En plus des mécanismes qui limitent l'entrée des cellules immunitaires et induisent une suppression immunitaire, l'œil contient des cellules immunitaires actives qui agissent lors de la détection d'antigènes étrangers. Ces cellules interagissent avec le système immunitaire pour induire une suppression inhabituelle de la réponse du système immunitaire systémique à un antigène introduit dans l'œil. C'est ce qu'on appelle la déviation immunitaire associée à la chambre antérieure (ACAID).

L'ophtalmie sympathique est une maladie rare qui résulte de l'isolement de l'œil du système immunitaire systémique. Habituellement, un traumatisme à un œil induit la libération d'antigènes oculaires qui sont reconnus et captés par les cellules présentatrices d'antigène locales (APC) telles que les macrophages et les cellules dendritiques . Ces APC portent l'antigène dans les ganglions lymphatiques locaux à échantillonner par les cellules T et les cellules B . En entrant dans le système immunitaire systémique, ces antigènes sont reconnus comme étrangers et une réponse immunitaire est montée contre eux. Le résultat est la sensibilisation des cellules immunitaires contre une autoprotéine, provoquant une attaque auto-immune à la fois sur l'œil endommagé et sur l'œil non endommagé.

De cette manière, la propriété immunitaire privilégiée a plutôt servi à agir contre l'œil. Les lymphocytes T rencontrent normalement des auto-antigènes au cours de leur développement, lorsqu'ils se déplacent vers les ganglions lymphatiques drainant les tissus . L'anergie est induite dans les cellules T qui se lient aux auto-antigènes, les désactivant et empêchant une réponse auto-immune à l'avenir. Cependant, l'isolement physique des antigènes oculaires fait que les cellules T du corps ne les ont jamais rencontrés à aucun moment au cours du développement. Des études chez la souris ont montré que l'absence de présentation des auto-antigènes oculaires à des cellules T spécifiques ne parviendra pas à induire une quantité suffisante d'anergie aux auto-antigènes. Alors que le manque de présentation de l'antigène (en raison des barrières physiques) est suffisant pour empêcher l'activation des cellules immunitaires autoréactives dans l'œil, l'incapacité à induire une anergie suffisante des cellules T a des résultats néfastes. En cas de dommage ou de présentation fortuite du système immunitaire, la présentation de l'antigène et la réponse immunitaire se produiront à des taux élevés.

Placenta et fœtus

Le système immunitaire de la mère est capable de fournir une protection contre les infections microbiennes sans créer de réponse immunitaire contre les tissus fœtaux exprimant des alloantigènes hérités paternellement . Une meilleure compréhension de l'immunologie de la grossesse peut conduire à la découverte de causes de fausse couche .

Les lymphocytes T régulateurs (Tregs) semblent être importants dans le maintien de la tolérance à l'antigène fœtal. Des nombres accrus de Tregs sont trouvés pendant la grossesse normale. Dans les modèles murins et humains, un nombre réduit de Tregs a été associé à un rejet immunologique du fœtus et à une fausse couche. Des expériences sur des souris impliquant le transfert de cellules Treg CD4+/CD25+ de souris gravides normales à des animaux sujets à l'avortement ont permis de prévenir l'avortement. Cela a confirmé l'importance de ces cellules dans le maintien du privilège immunitaire dans l'utérus.

Un certain nombre de théories existent quant au mécanisme exact par lequel la tolérance fœtale est maintenue. Il a été proposé dans la littérature récente qu'un microenvironnement tolérant est créé à l'interface entre la mère et le fœtus par des cellules T régulatrices produisant des « molécules tolérantes ». Ces molécules, dont l'hème oxygénase 1 (HO-1), le facteur inhibiteur de la leucémie (LIF), le facteur de croissance transformant β (TGF-β) et l'interleukine 10 (IL-10) ont toutes été impliquées dans l'induction de la tolérance immunitaire. Foxp3 et la neuropilline sont des marqueurs exprimés par les lymphocytes T régulateurs par lesquels ils sont identifiés.

Testicules

Les spermatozoïdes sont immunogènes, c'est-à-dire qu'ils provoqueront une réaction auto-immune s'ils sont transplantés du testicule dans une autre partie du corps. Ceci a été démontré dans des expériences utilisant des rats par Lansteiner (1899) et Metchinikoff (1900), des souris et des cobayes. La raison probable de leur immunogénicité ou plutôt de leur antigénicité est que les spermatozoïdes mûrissent d'abord à la puberté, après que la tolérance centrale a été établie, donc le corps les reconnaît comme étrangers et monte une réaction immunitaire contre eux. Par conséquent, des mécanismes de leur protection doivent exister dans cet organe pour empêcher toute réaction auto-immune. La barrière hémato-testiculaire est susceptible de contribuer à la survie des spermatozoïdes. Cependant, on pense dans le domaine de l'immunologie testiculaire que la barrière hémato-testiculaire ne peut pas expliquer toute la suppression immunitaire dans le testicule, en raison (1) de son incomplétude dans une région appelée rete testis et (2) de la présence de molécules immunogènes. en dehors de la barrière hémato-testiculaire, à la surface des spermatogonies . Les cellules de Sertoli jouent un rôle crucial dans la protection des spermatozoïdes contre le système immunitaire. Ils créent la barrière cellulaire de Sertoli, qui complète la barrière hémato-testiculaire. La protection est assurée par des jonctions serrées , qui apparaissent entre deux cellules de Sertoli voisines. Un autre mécanisme susceptible de protéger les spermatozoïdes est la suppression des réponses immunitaires dans les testicules.

Système nerveux central

Le système nerveux central (SNC), qui comprend le cerveau et la moelle épinière, est un système sensible dont la capacité de régénération est limitée . À cet égard, le concept de « privilège immunitaire » au sein du SNC était autrefois considéré comme essentiel pour limiter l'inflammation. La barrière hémato-encéphalique joue un rôle important dans le maintien de la séparation du SNC du système immunitaire systémique, mais la présence de la barrière hémato-encéphalique ne confère pas, à elle seule, de privilège immunitaire. On pense que le privilège immunitaire au sein du SNC varie dans les différents compartiments du système, étant plus prononcé dans le tissu du parenchyme ou « substance blanche ».

Le concept du SNC en tant que système d'organes « immunitairement privilégié », a cependant été massivement contesté et réévalué au cours des deux dernières décennies. Les données actuelles indiquent non seulement la présence de macrophages résidents du SNC (appelés microglies ) dans le SNC, mais il existe également de nombreuses preuves suggérant l'interaction active du SNC avec les cellules immunitaires périphériques.

Généralement, dans les tissus normaux (non lésés), les antigènes sont absorbés par les cellules présentatrices d'antigènes ( cellules dendritiques ), puis transportés vers les ganglions lymphatiques. Alternativement, les antigènes solubles peuvent s'écouler dans les ganglions lymphatiques. En revanche, dans le SNC, on ne pense pas que les cellules dendritiques soient présentes dans le tissu parenchymateux normal ou l' espace périvasculaire bien qu'elles soient présentes dans les méninges et les plexus choroïdes . Ainsi, on pense que le SNC est limité dans sa capacité à délivrer des antigènes aux ganglions lymphatiques locaux et à provoquer l'activation des lymphocytes T.

Bien qu'il n'y ait pas de système lymphatique conventionnel dans le SNC, le drainage des antigènes du tissu du SNC vers les ganglions lymphatiques cervicaux a été démontré. La réponse provoquée dans les ganglions lymphatiques aux antigènes du SNC est biaisée vers les cellules B. Les cellules dendritiques du liquide céphalo-rachidien migrent vers les follicules des cellules B des ganglions lymphatiques cervicaux. L'inclinaison de la réponse à l'antigène du SNC vers une réponse humorale signifie qu'une réponse des lymphocytes T inflammatoire plus dangereuse peut être évitée.

L'induction d'une tolérance systémique à un antigène introduit dans le SNC a déjà été démontrée. Cela a été observé en l'absence de la "réaction d'hypersensibilité de type retardé" (DTH) inflammatoire à médiation par les lymphocytes T lorsque l'antigène a été réintroduit dans une autre partie du corps. Cette réponse est analogue à ACAID dans l'œil.

Applications cliniques

Il existe un grand potentiel d'utilisation des mécanismes moléculaires présents dans les sites immunitaires privilégiés dans les transplantations, en particulier les allotransplantations . Par rapport aux allogreffes cutanées, qui sont rejetées dans près de 100 % des cas, les allogreffes cornéennes survivent à long terme dans 50 à 90 % des cas. Les allogreffes immunitaires privilégiées survivent même sans immunosuppression , qui est couramment appliquée à différents tissus/organes receveurs. La recherche suggère que l'exploitation de la déviation immunitaire associée à la chambre antérieure (ACAID), de l'humeur aqueuse et de ses propriétés anti-inflammatoires et l'induction de cellules T régulatrices (Treg) peuvent conduire à une survie accrue des allogreffes.

Une autre option d'exploitation du privilège immunitaire est la thérapie génique . Les cellules de Sertoli ont déjà été utilisées dans la recherche pour produire de l' insuline chez des souris diabétiques vivantes. Les cellules de Sertoli ont été génétiquement modifiées à l'aide de lentivirus recombinants pour produire de l'insuline, puis transplantées dans des souris. Même si les résultats n'étaient qu'à court terme, l'équipe de recherche a établi qu'il est possible d'utiliser des cellules de Sertoli génétiquement modifiées en thérapie cellulaire.

Les cellules de Sertoli ont également été exploitées dans des expériences pour leur fonction immunosuppressive . Ils ont été utilisés pour protéger et îlots nurture produisant l' insuline pour traiter le diabète de type I . L'exploitation des cellules de Sertoli a significativement augmenté la survie des îlots transplantés. Cependant, d'autres expériences doivent être menées avant que cette méthode puisse être testée en médecine humaine dans le cadre d'essais cliniques. Dans une autre étude sur des souris diabétiques et obèses de type II , la transplantation de cellules de Sertoli microencapsulées dans le dépôt de graisse abdominale sous - cutanée a conduit au retour d'une glycémie normale chez 60% des animaux.

Histoire de la recherche

L'existence de régions immunitaires privilégiées de l'œil a été reconnue dès la fin du 19e siècle et étudiée par Peter Medawar . L'explication originale de ce phénomène était que les barrières physiques autour du site immunitaire privilégié lui permettaient d'éviter complètement la détection du système immunitaire, empêchant le système immunitaire de répondre à tout antigène présent. Des recherches plus récentes ont révélé un certain nombre de mécanismes différents par lesquels les sites immunitaires privilégiés interagissent avec le système immunitaire.

Les références