Agent libérant des monoamines - Monoamine releasing agent

L'amphétamine , l'agent libérateur de monoamine prototype, qui agit sur la noradrénaline et la dopamine.

Un agent libérant une monoamine ( ARM ) , ou simplement un libérateur de monoamine , est un médicament qui induit la libération d' un neurotransmetteur monoamine du neurone présynaptique dans la synapse , entraînant une augmentation des concentrations extracellulaires du neurotransmetteur . De nombreux médicaments induisent leurs effets dans le corps et/ou le cerveau via la libération de neurotransmetteurs monoamines, par exemple des traces d'amines , de nombreuses amphétamines substituées et des composés apparentés.

Types d'ARM

Les MRAS peuvent être classés selon les monoamines qu'ils libèrent principalement, bien que ces médicaments s'apparentent à un spectre.

• Sélectif pour un neurotransmetteur
  • Agent libérant de la sérotonine (SRA)
  • Agent libérant de la noradrénaline (NRA)
  • Agent libérant de la dopamine (DRA)
• Non sélectif, libérant au moins deux neurotransmetteurs
  • Agent libérant de la noradrénaline et de la dopamine (NDRA)
  • Agent libérant de la sérotonine et de la noradrénaline (SNRA)
  • Agent libérant de la sérotonine et de la dopamine (SDRA)
  • Agent libérant de la sérotonine-norépinéphrine-dopamine (SNDRA)

Mécanisme d'action

Les ARM provoquent la libération de neurotransmetteurs monoamines par divers mécanismes d'action complexes. Ils peuvent pénétrer dans le neurone présynaptique principalement via des transporteurs membranaires plasmiques , tels que le transporteur de dopamine (DAT), le transporteur de noradrénaline (NET) et le transporteur de sérotonine (SERT). Certains, tels que la phénéthylamine exogène , l' amphétamine et la méthamphétamine , peuvent également diffuser directement à travers la membrane cellulaire à des degrés divers. Une fois à l'intérieur du neurone présynaptique, ils peuvent inhiber la recapture des neurotransmetteurs monoamines via le transporteur vésiculaire monoamine 2 (VMAT2) et libérer les réserves de neurotransmetteurs des vésicules synaptiques dans le cytoplasme en induisant un transport inverse à VMAT2. ARM peut également se lier au récepteur intracellulaire TAAR1 comme des agonistes, ce qui déclenche une cascade de phosphorylation par les protéines kinases qui se traduit par la phosphorylation des transporteurs de monoamine situés à la membrane plasmatique ( par exemple, le transporteur de la dopamine , le transporteur norepinephrine et transporteur de la sérotonine ); lors de la phosphorylation, ces transporteurs transportent les monoamines en sens inverse (c'est-à-dire qu'ils déplacent les monoamines du cytoplasme neuronal vers la fente synaptique). Les effets combinés des ARM à VMAT2 et TAAR1 entraînent la libération de neurotransmetteurs hors des vésicules synaptiques et du cytoplasme cellulaire dans la fente synaptique où ils se lient à leurs autorécepteurs présynaptiques et récepteurs postsynaptiques associés . Certains ARM interagir avec d' autres récepteurs intracellulaires présynaptiques qui favorisent la neurotransmission monoamine ainsi (par exemple, la méthamphétamine est également un agoniste σ ₁ récepteur ).

Effets

Les agents libérant des monoamines peuvent avoir une grande variété d'effets en fonction de leur sélectivité pour les monoamines. Les agents libérateurs sélectifs de la sérotonine tels que la fenfluramine et les composés apparentés sont décrits comme dysphoriques et léthargiques à des doses plus faibles, et à des doses plus élevées, certains effets hallucinogènes ont été rapportés. Les agents sérotoninergiques moins sélectifs qui stimulent un efflux de dopamine, tels que la MDMA, sont décrits comme plus agréables, augmentant l'énergie, la sociabilité et l'humeur. Les agents libérant de la dopamine, généralement sélectifs à la fois pour la norépinéphrine et la dopamine, ont un effet psychostimulant, provoquant une augmentation de l'énergie et une humeur élevée. D'autres variables peuvent affecter de manière significative les effets subjectifs, tels que le taux de perfusion (augmentation des effets positifs de la cocaïne) et l'espérance. Les médicaments noradrénergiques sélectifs sont peu psychoactifs, mais comme l'a démontré l'éphédrine, ils peuvent être distingués du placebo et ont tendance à aimer. Ils peuvent également être ergogéniques, contrairement à la réboxétine qui est uniquement un inhibiteur de la recapture.

Sélectivité

Les ARM agissent à des degrés divers sur la sérotonine, la noradrénaline et la dopamine. Certains induisent la libération des trois neurotransmetteurs à un degré similaire, comme la MDMA , tandis que d'autres sont plus sélectifs . À titre d'exemples, l' amphétamine et la méthamphétamine sont des NDRA mais seulement de très faibles libérateurs de sérotonine (~ 60 et 30 fois moins que la dopamine, respectivement) et MBDB est un SNRA assez équilibré mais un faible libérateur de dopamine (~ 6 et 10 fois plus faible pour la dopamine que pour la norépinéphrine ou la sérotonine, respectivement). Encore plus sélectifs comprennent des agents comme la fenfluramine , un SRA sélectif, et l' éphédrine , un NRA sélectif. Les différences de sélectivité de ces agents sont le résultat d'affinités différentes en tant que substrats pour les transporteurs de monoamines, et donc de capacités différentes à accéder aux neurones monoaminergiques et à induire la libération de neurotransmetteurs monoamines via les protéines TAAR1 et VMAT2.

À l'heure actuelle, aucune DRA sélective n'est connue. En effet, il s'est avéré extrêmement difficile de séparer l'affinité DAT de l'affinité NET et de conserver l'efficacité de libération en même temps. Plusieurs SDRA sélectifs sont cependant connus, bien que ces composés agissent également comme agonistes non sélectifs des récepteurs de la sérotonine .

Profils d'activité

Voir également

• Inhibiteur de la recapture des monoamines
• Modulateur de libération

Les références

• Baumann MH, Mario AA, Partilla JS, Sink JR, Shulgin AT, Daley PF, Brandt SD, Rothman RB, Ruoho AE, Cozzi NV (2012). "Les analogues de concepteur de méthcathinone, la méphédrone et la méthylone, sont des substrats pour les transporteurs de monoamine dans le tissu cérébral" . Neuropsychopharmacologie . 37 (5) : 1192–203. doi : 10.1038/npp.2011.304 . PMC  3306880 . PMID  22169943 .
• Iversen L, Gibbons S, Treble R, Setola V, Huang XP, Roth BL (janvier 2013). « Profils neurochimiques de certaines nouvelles substances psychoactives » . Journal européen de pharmacologie . 700 (1–3) : 147–51. doi : 10.1016/j.ejphar.2012.12.006 . PMC  3582025 . PMID  23261499 .

Liens externes

• Médias liés aux agents libérant de la monoamine sur Wikimedia Commons