Sibutramine - Sibutramine
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 Sibutramine (en haut),
( S )-(−)-sibutramine (en bas) | |
| Donnée clinique | |
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| Appellations commerciales | Méridia, autres |
| Autres noms | BTS-54524 |
| AHFS / Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a601110 |
Catégorie grossesse |
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| Voies administratives |
Orale ( gélules ) |
| code ATC | |
| Statut légal | |
| Statut légal | |
| Données pharmacocinétiques | |
| Biodisponibilité | Absorption 77%, métabolisme de premier passage considérable |
| Liaison protéique | 97%, (94% pour ses métabolites déméthylés, M 1 & M 2 ) |
| Métabolisme | Hépatique ( à médiation par le CYP3A4 ) |
| Demi-vie d' élimination | 1 heure (sibutramine), 14 heures (M 1 ) & 16 heures (M 2 ) |
| Excrétion | Urine (77%), fèces (8%) |
| Identifiants | |
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| Numero CAS | |
| CID PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| Banque de médicaments | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| Tableau de bord CompTox ( EPA ) | |
| Carte d'information de l'ECHA |
100.130.097 
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| Données chimiques et physiques | |
| Formule | C 17 H 26 Cl N |
| Masse molaire | 279,85 g·mol -1 |
| Modèle 3D ( JSmol ) | |
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| (Vérifier) | |
La sibutramine , anciennement vendue sous la marque Meridia entre autres, est un coupe-faim qui a été abandonné dans de nombreux pays. Jusqu'en 2010, il était largement commercialisé et prescrit comme adjuvant dans le traitement de l' obésité avec un régime alimentaire et de l' exercice . Il a été associé à une augmentation des événements cardiovasculaires et des accidents vasculaires cérébraux et a été retiré du marché dans plusieurs pays et régions dont l' Australie , le Canada , la Chine , l' Union européenne , Hong Kong , l' Inde , le Mexique , la Nouvelle-Zélande , les Philippines , la Thaïlande , les États - Unis. Royaume - Uni et les États-Unis . Cependant, le médicament reste disponible dans certains pays.
La sibutramine a été développée à l'origine en 1988 par Boots à Nottingham , au Royaume-Uni, et commercialisée par Knoll Pharmaceuticals après que BASF/Knoll AG a acheté la division Boots Research en 1995, et a été plus récemment fabriquée et commercialisée par Abbott Laboratories avant son retrait de la plupart des marchés. Il a été vendu sous diverses marques, notamment Reductil, Meridia, Siredia et Sibutrex. Elle est classée comme une annexe IV substance contrôlée aux États-Unis .
Utilisations médicales
La sibutramine a été utilisée pour produire une suppression de l'appétit dans le but d'atteindre une perte de poids dans le traitement des patients souffrant d'obésité.
Contre-indications
La sibutramine est contre-indiquée chez les patients présentant :
- Troubles psychiatriques tels que boulimie nerveuse , anorexie mentale , dépression grave ou manie préexistante
- Patients ayant des antécédents ou une prédisposition à l'abus de drogues ou d'alcool
- Hypersensibilité au médicament ou à l'un des ingrédients inactifs
- Patients de moins de 18 ans et de plus de 65 ans
- Traitement concomitant avec un inhibiteur de la MAO , un antidépresseur ou d'autres médicaments à action centrale , en particulier d'autres anorétiques
- Antécédents de maladie artérielle périphérique
- Hypertension insuffisamment contrôlée (p. ex. > 145/90 mmHg), prudence en cas d'hypertension contrôlée
- Hypertension pulmonaire existante
- Dommages existants sur les valves cardiaques, maladie coronarienne, insuffisance cardiaque congestive, arythmies graves, infarctus du myocarde antérieur
- Antécédents de maladie coronarienne (p. ex., angine de poitrine, antécédents d'infarctus du myocarde), insuffisance cardiaque congestive, tachycardie, maladie artérielle périphérique occlusive, arythmie ou maladie cérébrovasculaire (accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire (AIT))
- AVC ou accident ischémique transitoire (AIT)
- Hyperthyroïdie (glande thyroïde hyperactive)
- Glaucome à angle fermé
- Troubles épileptiques
- Hypertrophie de la prostate avec rétention urinaire (contre-indication relative)
- Phéochromocytome
- Femmes enceintes et allaitantes (contre-indication relative)
Effets secondaires
Un nombre plus élevé d' événements cardiovasculaires a été observé chez les personnes prenant de la sibutramine par rapport au groupe témoin (11,4 % contre 10,0 %). En 2010, la FDA a noté les inquiétudes selon lesquelles la sibutramine augmente le risque de crise cardiaque et d' accident vasculaire cérébral chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire.
Les effets secondaires fréquemment rencontrés sont : bouche sèche, augmentation paradoxale de l'appétit, nausées , goût étrange dans la bouche , maux d'estomac, constipation, troubles du sommeil, étourdissements, somnolence, crampes/douleurs menstruelles, maux de tête, bouffées vasomotrices ou douleurs articulaires/musculaires.
Dans une revue Cochrane de 2016, la sibutramine s'est avérée augmenter considérablement la pression artérielle et la fréquence cardiaque chez certains patients, dans la revue mise à jour en 2021, la sibutramine n'a pas été incluse puisque le médicament avait été retiré du marché. Lorsqu'il est utilisé, une surveillance régulière de la pression artérielle doit être effectuée.
Les effets secondaires suivants sont peu fréquents mais graves et nécessitent des soins médicaux immédiats : arythmies cardiaques , paresthésie , changements mentaux/de l'humeur (par exemple, excitation, agitation, confusion, dépression, rares pensées suicidaires ).
Les symptômes qui nécessitent des soins médicaux urgents sont les convulsions , les problèmes d'urine, les ecchymoses ou les saignements anormaux, le méléna , l' hématémèse , la jaunisse , la fièvre et les frissons , les douleurs thoraciques , l' hémiplégie , la vision anormale, la dyspnée et l' œdème .
Actuellement, aucun cas d' hypertension pulmonaire n'a été noté. (La fenfluramine, du combo "Fen-Phen" des années 1990, a forcé la libération excessive de neurotransmetteurs - une action différente. La phentermine n'était pas impliquée dans les problèmes cardiaques rares - mais cliniquement significatifs - de la fenfluramine.)
Interactions
La sibutramine a un certain nombre d'interactions cliniquement significatives. L'utilisation concomitante de sibutramine et d' inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO, tels que la sélégiline ) n'est pas indiquée, car elle peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique , un effet indésirable médicamenteux assez rare mais grave . La sibutramine ne doit pas être prise dans les deux semaines suivant l'arrêt ou le début d'un IMAO. La prise à la fois de la sibutramine et de certains médicaments utilisés dans le traitement des migraines, tels que les ergolines et les triptans , ainsi que des opioïdes , peut également augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, tout comme l'utilisation de plusieurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine en même temps.
L'utilisation concomitante de sibutramine et de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 , tels que le kétoconazole et l' érythromycine , peut augmenter les taux plasmatiques de sibutramine. La sibutramine n'affecte pas l'efficacité de la contraception hormonale .
Pharmacologie
Pharmacodynamique
| Composé | SERT | RAPPORTER | DAT |
|---|---|---|---|
| Sibutramine | 298-2 800 | 350 à 5 451 | 943-1 200 |
| Desméthylsibutramine | 15 | 20 | 49 |
| ( R )-Desméthylsibutramine | 44 | 4 | 12 |
| ( S )-Desméthylsibutramine | 9 200 | 870 | 180 |
| Didesméthylsibutramine | 20 | 15 | 45 |
| ( R )-Didesméthylsibutramine | 140 | 13 | 8,9 |
| ( S )-Didesméthylsibutramine | 4 300 | 62 | 12 |
| Les valeurs sont des K i (nM). | |||
La sibutramine est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) qui, chez l'homme, réduit la recapture de la noradrénaline (d'environ 73 %), de sérotonine (d'environ 54 %) et de dopamine (d'environ 16 %), augmentant ainsi les niveaux de ces substances dans les fentes synaptiques et aidant à augmenter la satiété ; l'action sérotoninergique, en particulier, est supposée influencer l'appétit. Les agents anorexigènes plus anciens tels que l' amphétamine et la fenfluramine forcent la libération de ces neurotransmetteurs plutôt que d'affecter leur recapture.
Malgré un mécanisme d'action similaire à celui des antidépresseurs tricycliques , la sibutramine n'a pas démontré de propriétés antidépressives dans les études animales. Il a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en novembre 1997 pour le traitement de l'obésité.
La sibutramine serait une prodrogue de deux métabolites actifs , la desméthylsibutramine (M1 ; BTS-54354) et la didesméthylsibutramine (M2 ; BTS-54505), avec une puissance beaucoup plus grande que les IRM.
Contrairement à d'autres coupe-faim sérotoninergiques comme la fenfluramine , la sibutramine et ses métabolites n'ont qu'une affinité faible et probablement sans conséquence pour le récepteur 5-HT 2B .
Pharmacocinétique
La sibutramine est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal (77 %), mais subit un métabolisme de premier passage considérable , ce qui réduit sa biodisponibilité. Le médicament lui-même atteint son pic plasmatique après 1 heure et a également une demi-vie de 1 heure. La sibutramine est métabolisée par l' isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 en deux amines primaires et secondaires pharmacologiquement actives (appelées métabolites actifs 1 et 2) avec des demi-vies de 14 et 16 heures, respectivement. Les concentrations plasmatiques maximales des métabolites actifs 1 et 2 sont atteintes après trois à quatre heures. La voie métabolique suivante aboutit principalement à deux métabolites conjugués et hydroxylés inactifs (appelés métabolites 5 et 6). Les métabolites 5 et 6 sont principalement excrétés dans l'urine.
Chimie
La sibutramine a généralement été utilisée sous forme de sel de chlorhydrate monohydraté .
Détection dans les fluides corporels
La sibutramine et ses deux métabolites actifs N- déméthylés peuvent être mesurés dans les biofluides par chromatographie liquide - spectrométrie de masse . Les taux plasmatiques de ces trois espèces sont généralement compris entre 1 et 10 μ g/L chez les personnes suivant un traitement avec le médicament. Le composé d'origine et la norsibutramine ne sont souvent pas détectables dans l'urine, mais la dinorsibutramine est généralement présente à des concentrations > 200 μ g/L.
Société et culture
L'approbation réglementaire
Des études sont en cours sur les rapports de mort subite, d' insuffisance cardiaque , d' insuffisance rénale et de problèmes gastro-intestinaux. Malgré une pétition en 2002 de l' ONG Public Citizen fondée par Ralph Nader , la FDA n'a fait aucune tentative pour retirer le médicament, mais a participé à une audience du Sénat en 2005. De même, David Graham , « dénonciateur » de la FDA, a témoigné devant une audience de la commission des finances du Sénat. que la sibutramine peut être plus dangereuse que les conditions pour lesquelles elle est utilisée.
Entre janvier 2003 et novembre 2005, une grande étude randomisée contrôlée « Sibutramine Cardiovascular OUTcomes » (SCOUT) avec 10 742 patients a examiné si la sibutramine administrée dans le cadre d'un programme de gestion du poids réduisait le risque de complications cardiovasculaires chez les personnes à haut risque de maladie cardiaque et ont conclu que l'utilisation de la silbutramine avait un RR de 1,16 pour le critère de jugement principal (composé d'IM non mortel, d'AVC non mortel, d'arrêt cardiaque et de décès d'origine CV).
Dans un article dissident, "Sibutramine: gone, but not forget", David Haslam (président du National Obesity Forum ) dit que l'étude SCOUT est erronée car elle ne couvrait que les patients à haut risque et n'a pas pris en compte les patients obèses qui n'ont pas complications cardiovasculaires ou contre-indications similaires
Le 21 janvier 2010, l' Agence européenne des médicaments a recommandé la suspension des autorisations de mise sur le marché de la sibutramine sur la base des résultats de l'étude SCOUT.
En août 2010, la FDA a ajouté une nouvelle contre-indication pour les patients de plus de 65 ans en raison du fait que les études cliniques sur la sibutramine n'incluaient pas un nombre suffisant de ces patients.
Abbott Laboratories a annoncé le 8 octobre 2010 qu'il retirait la sibutramine du marché américain sous la pression de la FDA, citant des inquiétudes concernant une efficacité minimale associée à un risque accru d'événements cardiovasculaires indésirables.
Produits amaigrissants contrefaits
Le 22 décembre 2008, la Food and Drug Administration des États-Unis a émis une alerte aux consommateurs nommant 27 produits différents commercialisés comme « compléments alimentaires » pour la perte de poids, qui contiennent illégalement des quantités non divulguées de sibutramine. En mars 2009, Dieter Müller et al. a publié une étude sur les cas d'empoisonnement à la sibutramine provenant de « suppléments à base de plantes » chinois similaires vendus en Europe, contenant jusqu'à deux fois la dose du médicament légalement autorisé.
34 produits supplémentaires ont été rappelés par la FDA le 22 avril 2009, soulignant davantage les risques associés aux "suppléments à base de plantes" non réglementés pour les personnes sans méfiance. Cette préoccupation est particulièrement pertinente pour les personnes souffrant de troubles médicaux sous-jacents incompatibles avec les adultérants pharmaceutiques non déclarés. En janvier 2010, une alerte similaire a été émise pour des versions contrefaites du médicament amaigrissant en vente libre Alli vendu sur Internet. Au lieu de l'ingrédient actif orlistat , les médicaments contrefaits contiennent de la sibutramine, et à des concentrations au moins deux fois supérieures à la quantité recommandée pour la perte de poids.
En mars 2010, Santé Canada a avisé le public qu'un « Herbal Diet Natural » illégal avait été trouvé sur le marché, contenant de la sibutramine, qui est un médicament d'ordonnance au Canada, sans mentionner la sibutramine comme ingrédient. En octobre 2010, la FDA a informé les consommateurs que « les gélules amincissantes à l'orange amère de Slimming Beauty contiennent l'ingrédient pharmaceutique actif sibutramine, un médicament délivré uniquement sur ordonnance qui est un stimulant. La sibutramine n'est pas répertoriée sur l'étiquette du produit ».
En octobre 2010, la MHRA au Royaume-Uni a émis un avertissement concernant le « thé Payouji » et les « capsules minces Pai You Guo », qui contenaient des quantités non déclarées de sibutramine.
Le 30 décembre 2010, la FDA a publié un avertissement concernant les produits diététiques « Fruta Planta », qui contenaient des quantités non déclarées de sibutramine. Le rappel indiquait qu'« il n'y a AUCUNE formule SÉCURISÉE sur le marché américain et que toutes les versions de Fruta Planta contiennent de la sibutramine.
Certains produits de perte de poids illégaux importés en Irlande contiennent de la sibutramine. Des préoccupations similaires ont été soulevées en Australie, où il a été découvert que des suppléments importés illégaux contenaient de la sibutramine, ce qui a entraîné des alertes publiques de la part de la Therapeutic Goods Administration australienne .
En octobre 2011, la FDA a averti que 20 marques de compléments alimentaires étaient contaminées par la sibutramine. Dans une étude de 2018, la FDA a trouvé des additifs synthétiques, dont la sibutramine, dans plus de 700 compléments alimentaires commercialisés comme « naturels », « traditionnels » ou « remèdes à base de plantes ».
Les références
Liens externes
- Communiqué de presse d'Abbott sur le retrait de Meridia
- Informations sur le médicament sibutramine du Manuel Merck . Comprend des informations sur la posologie et une liste complète des noms de marque internationaux
- Site Web sur la sécurité des produits de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis