CD19 - CD19
B-lymphocyte antigène CD19 , également connu en tant que molécule CD19 ( C lustre de D ifferentiation 19 ), B-Lymphocyte Surface Antigen B4 , T-Cell Surface Antigen Leu-12 et CVID3 est une protéine transmembranaire qui chez l' homme est codée par le gène CD19 . Chez l'homme, CD19 est exprimé dans toutes les cellules de la lignée B. Contrairement à certains doutes précoces, les plasmocytes humains expriment le CD19, comme l'ont confirmé d'autres. Le CD19 joue deux rôles majeurs dans les cellules B humaines : d'une part, il agit comme une protéine adaptatrice pour recruter des protéines de signalisation cytoplasmiques vers la membrane ; d'autre part, il agit au sein du complexe CD19/CD21 pour diminuer le seuil des voies de signalisation des récepteurs des cellules B. En raison de sa présence sur toutes les cellules B, c'est un biomarqueur pour le développement des lymphocytes B, le diagnostic du lymphome et peut être utilisé comme cible pour les immunothérapies contre la leucémie .
Structure
Chez l'homme, CD19 est codé par le gène CD19 de 7,41 kilobases situé sur le bras court du chromosome 16. Il contient au moins quinze exons , quatre qui codent pour le domaine extracellulaire et neuf qui codent pour des domaines cytoplasmiques, avec un total de 556 acides aminés. Les expériences montrent qu'il existe plusieurs transcrits d' ARNm ; cependant, seulement deux ont été isolés in vivo .
CD19 est une glycoprotéine transmembranaire de type I de 95 kd de la superfamille des immunoglobulines ( IgSF ) avec deux domaines extracellulaires de type Ig de l'ensemble C2 et une queue cytoplasmique relativement grande de 240 acides aminés qui est hautement conservée chez les espèces de mammifères. Les domaines extracellulaires de type Ig de type C2 sont divisés par un domaine potentiel non lié à un disulfure de type Ig et des sites d'addition de glucides liés à N. La queue cytoplasmique contient au moins neuf résidus tyrosine près de l' extrémité C-terminale . Au sein de ces résidus, Y391, Y482 et Y513 se sont avérés essentiels aux fonctions biologiques de CD19. La substitution de la phénylalanine par la tyrosine en Y482 et Y513 conduit à l'inhibition de la phosphorylation au niveau des autres tyrosines.
Expression
Le CD19 est largement exprimé pendant toutes les phases du développement des cellules B jusqu'à la différenciation terminale en plasmocytes. Au cours de la lymphopoïèse des lymphocytes B , l'expression de surface de CD19 commence pendant le réarrangement du gène de l' immunoglobuline (Ig) , qui coïncide pendant l'engagement de la lignée B à partir des cellules souches hématopoïétiques . Tout au long du développement, la densité de surface de CD19 est fortement régulée. L'expression de CD19 dans les cellules B matures est trois fois plus élevée que celle dans les cellules B immatures. Le CD19 est exprimé sur toutes les cellules B normales, stimulées par un mitogène et malignes , à l'exception des plasmocytes. L'expression de CD19 est même maintenue dans les cellules de la lignée B qui subissent une transformation néoplasique . En raison de son ubiquité sur toutes les cellules B, il peut fonctionner comme un marqueur des cellules B et une cible pour les immunothérapies ciblant les lymphocytes néoplasiques .
Fonction
Rôle dans le développement et la survie
Les décisions de vivre, de proliférer , de se différencier ou de mourir sont continuellement prises au cours du développement des cellules B. Ces décisions sont étroitement régulées par les interactions et la signalisation BCR . La présence d'un BCR fonctionnel est nécessaire au cours de la différenciation antigène-dépendante et pour la survie continue dans le système immunitaire périphérique. La présence de CD19 est essentielle à la fonctionnalité d'un BCR. Des expériences utilisant des souris knock-out CD19 ont révélé que CD19 est essentiel pour les événements de différenciation des cellules B, y compris la formation de cellules B B-1 , du centre germinatif et de la zone marginale (MZ). L'analyse des chimères mixtes de la moelle osseuse suggère qu'avant une rencontre initiale avec l'antigène, CD19 favorise la survie des cellules B en recirculation naïves et augmente la durée de vie in vivo des cellules B dans le compartiment périphérique des cellules B. En fin de compte, l'expression de CD19 fait partie intégrante de la propagation des signaux de survie induits par le BCR et du maintien de l'homéostasie grâce à la signalisation tonique.
Indépendant de la BCR
Le facteur de transcription à boîte appariée 5 ( PAX5 ) joue un rôle majeur dans la différenciation des cellules B de la cellule B pro à la cellule B mature, le point auquel l'expression des gènes de la lignée non B est bloquée de façon permanente. Une partie de la différenciation des cellules B consiste à contrôler la stabilité de la protéine c-MYC et les niveaux à l'état d'équilibre via CD19, qui agit comme une cible PAX5 et un effecteur en aval de l' axe PI3K-AKT-GSK3β . La signalisation CD19, indépendante des fonctions BCR, augmente la stabilité de la protéine c-MYC. En utilisant une approche de perte de fonction, les chercheurs ont trouvé des niveaux réduits de MYC dans les cellules B de souris knockdown CD19 . La signalisation CD19 implique le recrutement et l'activation de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K ) et plus tard en aval, l'activation de la protéine kinase B ( Akt ). L'axe Akt-GSK3β est nécessaire pour l'activation de MYC par CD19 dans les cellules BCR-négatives, avec des niveaux plus élevés d'activation Akt correspondant à des niveaux plus élevés de MYC. CD19 est un régulateur crucial indépendant du BCR de la croissance néoplasique induite par MYC dans les cellules B puisque l'axe CD19-MYC favorise l'expansion cellulaire in vitro et in vivo .
Complexe CD19/CD21
A la surface cellulaire, CD19 est le composant de signalisation dominant d'un complexe multimoléculaire comprenant CD21 , un récepteur du complément, CD81, une protéine membranaire tétraspanine ( TAPA-1 ), et CD225. Le complexe CD19/CD21 provient de la liaison de C3d à CD21 ; cependant, CD19 ne nécessite pas CD21 pour la transduction du signal . Le CD81, attaché au CD19, fait partie de la toile de tétraspanine , agit comme une protéine chaperon et fournit des sites d'amarrage pour les molécules dans diverses voies de transduction du signal.
Dépendant du BCR
Bien qu'il soit colligé avec le BCR, le complexe CD19/CD21 lié au complexe antigène-complément peut diminuer le seuil d'activation des cellules B. CD21, récepteur du complément 2, peut se lier à des fragments de C3 qui se sont attachés de manière covalente à des glycoconjugués par activation du complément . La reconnaissance d'un antigène par le système du complément permet au complexe CD19/CD21 et aux molécules de signalisation intracellulaires associées de se réticuler avec le BCR. Cela entraîne la phosphorylation de la queue cytoplasmique de CD19 par des tyrosine kinases associées au BCR , ce qui entraîne la liaison de kinases supplémentaires de la famille Src , l'augmentation de la signalisation via le BCR et le recrutement de PI3K. La localisation de PI3K initie une autre voie de signalisation menant à l'activation d'Akt. L'expression variable de CD19 à la surface cellulaire module la phosphorylation de la tyrosine et la signalisation de la kinase Akt et, par extension, la signalisation médiée par le CMH de classe II .
La tyrosine kinase de rate activée ( Syk ) conduit à la phosphorylation de la protéine d'échafaudage, BLNK , qui fournit plusieurs sites pour la phosphorylation de la tyrosine et recrute des enzymes contenant SH2 et des protéines adaptatrices qui peuvent former divers complexes de signalisation multiprotéiques. De cette façon, CD19 peut moduler le seuil d'activation des cellules B. Ceci est important pendant la réponse immunitaire primaire, avant la maturation d'affinité , amplifiant la réponse des BCR de faible affinité à de faibles concentrations d'antigène.
Interactions
Il a été démontré que CD19 interagit avec :
Dans la maladie
Auto-immunité et immunodéficience
Les mutations du CD19 sont associées à des syndromes d' immunodéficience sévères caractérisés par une diminution de la production d' anticorps . De plus, des mutations dans CD21 et CD81 peuvent également être à l'origine d'une immunodéficience primaire en raison de leur rôle dans la formation du complexe CD19/CD21. Ces mutations peuvent conduire à une hypogammaglobulinémie en raison d'une mauvaise réponse à l'antigène et d'une mémoire immunologique défectueuse . Les chercheurs ont découvert des changements dans la constitution de la population de lymphocytes B et des quantités réduites de cellules B mémoire commutées avec un potentiel de différenciation terminale élevé chez les patients atteints du syndrome de Down. Le CD19 a également été impliqué dans des maladies auto-immunes , notamment la polyarthrite rhumatoïde et la sclérose en plaques, et peut être une cible thérapeutique utile.
La recherche sur des modèles murins montre qu'une carence en CD19 peut entraîner une hyporéactivité aux signaux transmembranaires et une faible réponse humorale dépendante des cellules T , qui à son tour entraîne une altération de la réponse immunitaire humorale globale. De plus, CD19 joue un rôle dans la modulation de l'expression et de la signalisation du CMH de classe II, qui peuvent être affectées par des mutations. Les cellules B déficientes en CD19 présentent un inconvénient de croissance sélective ; par conséquent, il est rare que CD19 soit absent dans les cellules B néoplasiques, car il est essentiel au développement.
Cancer
Étant donné que CD19 est un marqueur des cellules B, la protéine a été utilisée pour diagnostiquer les cancers qui surviennent à partir de ce type de cellules, notamment les lymphomes à cellules B , la leucémie lymphoblastique aiguë ( LAL ) et la leucémie lymphoïde chronique ( LLC ). La majorité des tumeurs malignes des cellules B expriment des taux normaux à élevés de CD19. Les immunotoxines anti-CD19 expérimentales les plus récentes en développement fonctionnent en exploitant la présence répandue de CD19 sur les cellules B, avec une expression hautement conservée dans la plupart des cellules B néoplasiques, pour orienter le traitement spécifiquement vers les cancers des cellules B. Cependant, il apparaît maintenant que la protéine joue un rôle actif dans la croissance de ces cancers, le plus curieusement en stabilisant les concentrations de l'oncoprotéine MYC. Cela suggère que CD19 et sa signalisation en aval peuvent être une cible thérapeutique plus attrayante qu'initialement soupçonné.
Des thérapies ciblant CD19 basées sur des cellules T qui expriment des récepteurs antigéniques chimériques ( CAR ) spécifiques de CD19 ont été utilisées pour leurs capacités antitumorales chez des patients atteints de lymphome CD19 + et de leucémie, d'abord contre le lymphome non hodgkinien (LNH), puis contre la LLC en 2011 , puis contre la LAL en 2013. Les cellules T CAR-19 sont des cellules T génétiquement modifiées qui expriment une fraction de ciblage à leur surface qui confère une spécificité de récepteur des cellules T ( TCR ) envers les cellules CD19 + . CD19 active la cascade de signalisation du TCR qui conduit à la prolifération, à la production de cytokines et finalement à la lyse des cellules cibles, qui dans ce cas sont des cellules CD19 + B. Les cellules CAR-19 T sont plus efficaces que les immunotoxines anti-CD19 car elles peuvent proliférer et rester dans le corps plus longtemps. Cela s'accompagne d'une mise en garde puisque maintenant CD19 - l' évasion immunitaire facilitée par les variantes d'épissage, les mutations ponctuelles et le changement de lignée peut se former comme une forme majeure de résistance thérapeutique pour les patients atteints de LAL.
Les références
Lectures complémentaires
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Liens externes
- Tableau des antigènes du CD de souris
- Tableau des antigènes CD humains
- Emplacement du génome humain CD19 et page de détails du gène CD19 dans le navigateur de génome UCSC .
Cet article incorpore du texte de la National Library of Medicine des États-Unis , qui est dans le domaine public .