CD38 - CD38
Le CD38 ( cluster de différenciation 38), également connu sous le nom d' ADP ribose hydrolase cyclique, est une glycoprotéine présente à la surface de nombreuses cellules immunitaires ( globules blancs ), notamment CD4 + , CD8 + , lymphocytes B et cellules tueuses naturelles . Le CD38 fonctionne également dans l'adhésion cellulaire , la transduction du signal et la signalisation calcique .
Chez l'homme, la protéine CD38 est codée par le gène CD38 qui est situé sur le chromosome 4 . CD38 est un paralogue de CD157 , qui est également situé sur le chromosome 4 (4p15) chez l'homme.
Histoire et distribution des tissus
CD38 a été identifié pour la première fois en 1980 comme un marqueur de surface ( cluster de différenciation ) des lymphocytes des cellules du thymus . En 1992, il a en outre été décrit comme un marqueur de surface sur les cellules B , les monocytes et les cellules tueuses naturelles (cellules NK). À peu près à la même époque, on a découvert que le CD38 n'était pas simplement un marqueur des types cellulaires, mais un activateur des cellules B et des cellules T. En 1992, l'activité enzymatique du CD38 a été découverte, ayant la capacité de synthétiser les seconds messagers libérant du calcium ADP-ribose cyclique (cADPR) et l'acide nicotinique adénine dinucléotide phosphate (NAADP).
Le CD38 se trouve le plus souvent sur les cellules B du plasma , suivi par les cellules tueuses naturelles, suivies par les cellules B et les cellules T, puis par une variété de types de cellules.
Fonction
Le CD38 peut fonctionner soit en tant que récepteur, soit en tant qu'enzyme. En tant que récepteur, le CD38 peut se fixer au CD31 à la surface des cellules T , activant ainsi ces cellules pour produire une variété de cytokines .
Le CD38 est une enzyme multifonctionnelle qui catalyse la synthèse de l' ADP ribose (ADPR) (97 %) et de l' ADP-ribose cyclique (cADPR) (3 %) à partir du NAD+ . Le CD38 est considéré comme un régulateur majeur des niveaux de NAD+, son activité NADase est bien supérieure à sa fonction d'ADP-rybosyl-cyclase : pour 100 molécules de NAD+ converties en ADP ribose, il génère une molécule de cADPR. Lorsque l'acide nicotinique est présent dans des conditions acides, le CD38 peut hydrolyser le nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADP+) en NAADP .
Ces produits de réaction sont essentiels pour la régulation du Ca 2+ intracellulaire . CD38 se produit non seulement sous forme d'ectoezyme sur les surfaces externes des cellules, mais se produit également sur la surface interne des membranes cellulaires, face au cytosol remplissant les mêmes fonctions enzymatiques.
On pense que CD38 contrôle ou influence la libération de neurotransmetteurs dans le cerveau en produisant cADPR. Le CD38 dans le cerveau permet la libération du neuropeptide d' affiliation ocytocine .
Comme CD38, CD157 est un membre de la famille d'enzymes ADP- ribosylcyclase qui catalysent la formation de cADPR à partir de NAD+, bien que CD157 soit un catalyseur beaucoup plus faible que CD38. L' enzyme SARM1 catalyse également la formation de cADPR à partir de NAD+, mais SARM1 élève le cADPR beaucoup plus efficacement que CD38.
Signification clinique
La perte de la fonction CD38 est associée à des réponses immunitaires altérées, à des troubles métaboliques et à des modifications comportementales, y compris une amnésie sociale éventuellement liée à l'autisme.
CD31 sur les cellules endothéliales se lie au récepteur CD38 sur les cellules tueuses naturelles pour que ces cellules se fixent à l' endothélium . Le CD38 sur les leucocytes se fixant au CD16 sur les cellules endothéliales permet la liaison des leucocytes aux parois des vaisseaux sanguins et le passage des leucocytes à travers les parois des vaisseaux sanguins .
La cytokine interféron gamma et le lipopolysaccharide Gram négatif composant la paroi cellulaire induisent l'expression de CD38 sur les macrophages . L'interféron gamma induit fortement l'expression de CD38 sur les monocytes . Le facteur de nécrose tumorale cytokine induit fortement le CD38 sur les cellules musculaires lisses des voies respiratoires , induisant le Ca 2+ médié par cADPR , augmentant ainsi la contractilité dysfonctionnelle entraînant l' asthme .
La protéine CD38 est un marqueur de l'activation cellulaire. Il a été lié à l' infection par le VIH , aux leucémies , aux myélomes , aux tumeurs solides, au diabète sucré de type II et au métabolisme osseux, ainsi qu'à certaines affections génétiquement déterminées.
Le CD38 augmente l'hyperréactivité de la contractilité des voies respiratoires, est augmenté dans les poumons des patients asthmatiques et amplifie la réponse inflammatoire des muscles lisses des voies respiratoires de ces patients.
Une expression accrue de CD38 est un marqueur diagnostique défavorable dans la leucémie lymphoïde chronique et est associée à une progression accrue de la maladie.
Une application clinique
Les inhibiteurs de CD38 peuvent être utilisés comme agents thérapeutiques pour le traitement de l'asthme.
Le CD38 a été utilisé comme marqueur pronostique dans la leucémie .
Le daratumumab (Darzalex) qui cible le CD38 a été utilisé dans le traitement du myélome multiple .
L'utilisation de Daratumumab peut interférer avec les tests pré- transfusionnels , car le CD38 est faiblement exprimé à la surface des érythrocytes . Ainsi, un test de dépistage des anticorps irréguliers contre les antigènes des globules rouges ou un test direct d'immunoglobuline peut produire des résultats faussement positifs. Ceci peut être évité soit par un prétraitement des érythrocytes avec du dithiothréitol (DTT) soit en utilisant un agent neutralisant d'anticorps anti-CD38, par exemple DaraEx.
Le nicotinamide riboside (NR) et le nicotinamide mononucléotide (NMN) sont des précurseurs du NAD+, mais lorsque le NR ou le NMN sont administrés, le CD38 peut dégrader ces précurseurs avant qu'ils ne puissent pénétrer dans les cellules.
Inhibiteurs
- Acide cassique (Rhéin)
- CD38-IN-78c
- Chrysanthème (Kuromanin)
- composé 1ai
- composé 1h du matin
- Daratumumab
- Isatuximab
- Felzartamab (MOR202)
Études de vieillissement
Une augmentation progressive du CD38 a été impliquée dans le déclin du NAD+ avec l'âge. Le traitement de souris âgées avec un inhibiteur spécifique de CD38, 78c , empêche le déclin du NAD+ lié à l'âge. Les souris knock-out CD38 ont deux fois les niveaux de NAD+ et sont résistantes au déclin de NAD+ associé à l'âge, avec des niveaux de NAD+ considérablement augmentés dans les principaux organes (foie, muscle, cerveau et cœur). D'autre part, les souris surexprimant CD38 présentent une réduction du NAD+ et un dysfonctionnement mitochondrial .
On pense que les macrophages sont principalement responsables de l'augmentation liée à l'âge de l'expression de CD38 et du déclin du NAD+. Les macrophages s'accumulent dans la graisse viscérale et d'autres tissus avec l'âge, entraînant une inflammation chronique . Secrétions de cellules sénescentes induisent des niveaux élevés d'expression de CD38 sur les macrophages, qui devient la principale cause de l' épuisement NAD + avec l' âge.
Le déclin du NAD+ dans le cerveau avec l'âge peut être dû à une augmentation des CD38 sur les astrocytes et la microglie , entraînant une neuroinflammation et une neurodégénérescence .
Les références
Lectures complémentaires
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Liens externes
- CD38 + Antigens à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
- Human CD38 emplacement du génome et CD38 gène détails page dans le UCSC Genome Browser .
- GeneCard CD38 [1]
- Aperçu de toutes les informations structurelles disponibles dans le PDB pour UniProt : P28907 (ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1) au PDBe-KB .