Syndrome myasthénique congénital - Congenital myasthenic syndrome

Syndromes myasthéniques congénitaux
Spécialité Neurologie Modifiez ceci sur Wikidata

Le syndrome myasthénique congénital ( SMC ) est une maladie neuromusculaire héréditaire causée par des défauts de plusieurs types au niveau de la jonction neuromusculaire . Les effets de la maladie sont similaires au syndrome de Lambert-Eaton et à la myasthénie grave , la différence étant que le CMS n'est pas une maladie auto-immune . Il n'y a que 600 cas familiaux connus de ce trouble et on estime que la chance de l'avoir est de 1 sur 200 000.

Les types

Les types de CMS sont classés en trois catégories : présynaptique , postsynaptique et synaptique .

  • Les symptômes présynaptiques comprennent de brefs arrêts de la respiration, une faiblesse des muscles des yeux, de la bouche et de la gorge. Ces symptômes entraînent souvent une vision double et des difficultés à mâcher et à avaler.
  • Les symptômes post-synaptiques chez les nourrissons comprennent une faiblesse musculaire sévère, des problèmes d'alimentation et respiratoires et des retards dans la capacité de s'asseoir, de ramper et de marcher.
  • Les symptômes synaptiques comprennent des problèmes d'alimentation et respiratoires de la petite enfance, une mobilité réduite, une courbure de la colonne vertébrale et une faiblesse, ce qui entraîne un retard dans les étapes motrices.

Présentation

Les symptômes d'apparition pour tous les âges peuvent inclure des paupières tombantes . Une forme particulière de CMS post-synaptique (SMC à canal lent) comprend une faiblesse sévère commençant dans la petite enfance ou l'enfance qui progresse et conduit à une perte de mobilité et à des problèmes respiratoires à l'adolescence ou plus tard dans la vie.

Mécanismes

CMS post-synaptique

Le CMS est associé à des défauts génétiques qui affectent les protéines de la jonction neuromusculaire . Les défauts post-synaptiques sont la cause la plus fréquente de CMS et entraînent souvent des anomalies du récepteur de l' acétylcholine (AChR). Dans la jonction neuromusculaire, il existe une voie vitale qui maintient la structure synaptique et entraîne l'agrégation et la localisation de l'AChR sur les plis postsynaptiques. Cette voie se compose de l' agrine , de la tyrosine kinase spécifique du muscle ( MuSK ), des récepteurs de l'acétylcholine (AChR) et de la protéine de regroupement AChR rapsyn, codée par le gène RAPSN . La grande majorité des mutations causant la CMS se trouvent dans les sous-unités AChR et les gènes rapsyne.

Sur toutes les mutations associées à la CMS, plus de la moitié sont des mutations dans l'un des quatre gènes codant pour les sous-unités du récepteur de l'acétylcholine adulte (AChR). Les mutations de l'AChR entraînent souvent une déficience de la plaque axiale. La plupart des mutations de l'AChR sont des mutations du gène CHRNE . Le gène CHRNE code pour la sous-unité epsilon de l'AChR. La plupart des mutations sont des mutations autosomiques récessives avec perte de fonction et, par conséquent, il existe un déficit en AChR de la plaque terminale. CHRNE est associé à la modification des propriétés cinétiques de l'AChR. Un type de mutation de la sous-unité epsilon de l'AChR introduit une arginine dans le site de liaison à l'interface sous-unité /ε du récepteur. L'ajout d'un Arg cationique dans l'environnement anionique du site de liaison AChR réduit considérablement les propriétés cinétiques du récepteur. Le résultat de l'Arg nouvellement introduit est une réduction de 30 fois de l'affinité agoniste, une réduction de 75 fois de l'efficacité de déclenchement et une probabilité d'ouverture de canal extrêmement affaiblie. Ce type de mutation entraîne une forme extrêmement mortelle de CMS.

Un autre mécanisme sous-jacent commun de CMS est la mutation de la protéine rapsyne, codée par le gène RAPSN . Rapsyn interagit directement avec les AChR et joue un rôle vital dans le regroupement induit par l' agrine de l'AChR. Sans rapsyne, les synapses fonctionnelles ne peuvent pas être créées car les plis ne se forment pas correctement. Les patients présentant des mutations de la protéine rapsyne liées à CMS sont généralement soit homozygotes pour N88K, soit hétérozygotes pour N88K et une seconde mutation. L'effet majeur de la mutation N88K dans la rapsyne est de réduire la stabilité des clusters AChR. La seconde mutation peut être un facteur déterminant dans la gravité de la maladie.

Des études ont montré que la plupart des patients atteints de CMS qui ont des mutations rapsyne portent la mutation commune N88K sur au moins un allèle . Cependant, la recherche a révélé qu'il existe une petite population de patients qui ne portent la mutation N88K sur aucun de leurs allèles, mais qui ont plutôt des mutations différentes du gène RAPSN qui code pour la rapsyne sur leurs deux allèles. Deux nouvelles mutations faux-sens qui ont été trouvées sont R164C et L283P et le résultat est une diminution du co-clustering d'AChR avec raspyn. Une troisième mutation est l'altération de la base intronique IVS1-15C>A et elle provoque un épissage anormal de l'ARN RAPSN. Ces résultats montrent que le dépistage diagnostique des mutations CMS du gène RAPSN ne peut pas reposer exclusivement sur la détection des mutations N88K

Dok-7 est une protéine postsynaptique qui se lie à la protéine MuSK et l'active , ce qui conduit ensuite au regroupement AChR et au repliement typique de la membrane postsynaptique. Les mutations de Dok-7 sont un autre mécanisme sous-jacent du CMS postsynaptique.

Diagnostic

Les syndromes myasthéniques congénitaux (SMC) sont "souvent difficiles à diagnostiquer en raison d'un large diagnostic différentiel et de l'absence de résultats de laboratoire spécifiques. L'identification de la mutation sous-jacente est essentielle, car certaines mutations conduisent à des conditions de réponse au traitement alors que d'autres ne le font pas". Le séquençage de l'exome entier (WES) est souvent utilisé comme un outil de diagnostic qui permet "l'initiation d'un traitement spécifique".

Gestion

Le traitement dépend de la forme (catégorie) de la maladie. Bien que les symptômes soient similaires à ceux de la myasthénie grave , les traitements utilisés dans la MG ne sont pas utiles dans la SMC. La MG est traitée avec des immunosuppresseurs , mais la SMC n'est pas une maladie auto-immune . Au lieu de cela, CMS est génétique et répond à d'autres formes de traitements médicamenteux. Une forme de CMS présynaptique est causée par une libération insuffisante d' acétylcholine (ACh) et est traitée avec des inhibiteurs de la cholinestérase.

Le CMS à canal rapide post-synaptique (les récepteurs ACh ne restent pas ouverts assez longtemps) est traité avec des inhibiteurs de la cholinestérase et de la 3,4-diaminopyridine . Aux États-Unis, la formulation de sel de phosphate plus stable de 3,4-diaminopyridine (phosphate d'amifampyridine) est en cours de développement en tant que médicament orphelin pour CMS et est disponible gratuitement pour les patients éligibles dans le cadre d'un programme d'accès élargi de Catalyst Pharmaceuticals.

Le CMS à canal lent post-synaptique est traité avec de la quinidine ou de la fluoxétine , qui bouche le récepteur ACh.

L'éphédrine a été testée sur des patients lors d'essais cliniques et semble être un traitement efficace pour DOK7 CMS. La plupart des patients tolèrent ce type de traitement et les améliorations de la force peuvent être impressionnantes. Des recherches supplémentaires doivent être effectuées afin de déterminer la réponse à long terme de l'éphédrine ainsi que le schéma posologique le plus efficace. L'éphédrine peut entraîner une amélioration profonde de la force musculaire et un effet encore plus impressionnant sur la fonction quotidienne. L'effet de l'éphédrine est retardé et l'amélioration se produit sur une période de plusieurs mois. L'éphédrine a été administrée à des doses comprises entre 15 et 90 mg/jour et, par conséquent, la force musculaire s'est améliorée.

Gens

Deux frères atteints du syndrome myasthénique vivant près de Quetta , au Pakistan, ont été surnommés les enfants solaires , car leurs symptômes entraînaient une incapacité à passer du coucher du soleil au lever du soleil.

Voir également

Les références

Liens externes

  • Syndromes myasthéniques congénitaux
  • À propos du syndrome myasthénique congénital de la clinique Mayo
  • Traitement des syndromes myasthéniques congénitaux de la clinique Mayo
Classification
Ressources externes