Recherche sur l'herpès simplex - Herpes simplex research

La recherche sur l'herpès simplex comprend toutes les recherches médicales qui tentent de prévenir, de traiter ou de guérir l'herpès, ainsi que la recherche fondamentale sur la nature de l' herpès . Des exemples de recherche particulière sur l'herpès comprennent le développement de médicaments, les vaccins et l'édition du génome. HSV-1 et HSV-2 sont communément considérés comme l'herpès oral et génital respectivement, mais d'autres membres de la famille de l'herpès comprennent la varicelle (varicelle/zona), le cytomégalovirus et le virus d'Epstein-Barr . Il y a beaucoup plus de membres du virus qui infectent les animaux autres que les humains, dont certains provoquent des maladies chez les animaux de compagnie (chats, chiens, chevaux) ou ont des impacts économiques dans l'industrie agricole (porcs, vaches, moutons, poulets, huîtres ).

Recherche de vaccins

Divers vaccins candidats ont été développés, les premiers dans les années 1920, mais aucun n'a été couronné de succès à ce jour.

En raison de la similitude génétique des deux types de virus de l'herpès simplex (HSV-1 et HSV-2), le développement d'un vaccin prophylactique-thérapeutique qui s'avère efficace contre un type de virus s'avérerait probablement efficace pour l'autre type de virus, ou à fournissent au moins la plupart des éléments fondamentaux nécessaires. En 2020, plusieurs candidats vaccins sont à différents stades d'essais cliniques, voir la liste ci-dessous.

Un vaccin idéal contre l'herpès devrait induire des réponses immunitaires adéquates pour prévenir l'infection. En deçà de cet idéal, un vaccin candidat pourrait être considéré comme un succès s'il (a) atténue les épisodes cliniques primaires, (b) empêche la colonisation des ganglions , (c) aide à réduire la fréquence ou la gravité des récidives, et (d) réduit l'excrétion virale chez les individus activement infectés ou asymptomatiques. Le fait qu'un vaccin vivant atténué ait induit une meilleure protection contre l'infection et les symptômes du HSV n'est pas nouveau, car les vaccins vivants atténués représentent la plupart des vaccins efficaces utilisés aujourd'hui. Cependant, les organismes gouvernementaux et les entreprises semblent soutenir les approches plus récentes et plus sûres mais peut-être moins efficaces telles que les vaccins à base de glycoprotéines et d'ADN.

Conception de vaccins

La protection provoquée par le vaccin contre le HSV est difficile à atteindre en raison de la capacité des virus de l'herpès à échapper à de nombreux aspects de la réponse immunitaire des mammifères. En règle générale, l'efficacité d'une conception de vaccin contre le VHS est souvent inversement proportionnelle à son innocuité. Les vaccins sous-unitaires, qui consistent en des groupes individuels ou en petits groupes d'antigènes viraux, éliminent tout risque de complications résultant de la production de particules virales infectieuses associées au vaccin, mais sont limités dans le degré et l'étendue de l'immunité pouvant être produite chez les individus vaccinés. Les vaccins inactivés, qui sont constitués de particules virales intactes, augmentent considérablement le répertoire d'antigènes viraux qui engendrent la réponse immunitaire mais, comme les vaccins sous-unitaires, sont généralement contraints de produire une immunité humorale. Comme les vaccins inactivés, les vaccins défectueux pour la réplication exposent le système immunitaire à un large éventail d'antigènes du HSV, mais peuvent produire une immunité à la fois cellulaire et humorale car ils conservent la capacité de pénétrer dans les cellules par fusion membranaire induite par le HSV. Cependant, les vaccins HSV défectueux pour la réplication sont difficiles à produire à grande échelle et offrent une immunisation limitée en raison du manque d'amplification du vaccin. Les vaccins vivants atténués sont très efficaces, provoquant potentiellement une immunité à la fois à médiation cellulaire et humorale contre les protéines virales structurelles et non structurelles, mais leur capacité à se répliquer peut entraîner des maladies liées au vaccin, en particulier chez les personnes immunodéprimées. Alors que les vaccins sous-unitaires se sont avérés efficaces contre certains virus, l'immunité produite par les vaccins sous- unitaires contre le VHS (par exemple Herpevac ) n'a pas réussi à protéger les humains contre l'herpès génital dans plusieurs essais cliniques. En revanche, le succès du vivant atténué vaccin contre la varicelle démontre qu'un vivant atténué de façon appropriée α-herpèsvirus peut être utilisé pour contrôler en toute sécurité la maladie humaine. Le défi de parvenir à des vaccins à la fois sûrs et efficaces a conduit à deux approches opposées dans le développement de vaccins contre le VHS : augmenter l'efficacité des vaccins sous-unitaires (principalement en améliorant les formulations d' adjuvants ) et augmenter la sécurité des vaccins vivants atténués (y compris le développement de vaccins vivants atténués). vaccins « non invasifs »).

Candidats vaccins

Le tableau ci-dessous est une tentative de répertorier tous les vaccins HSV et varicelle-zona connus et leurs caractéristiques. Veuillez mettre à jour avec toute information manquante sur les vaccins uniquement.

• L'étude de phase 2 évaluera l'innocuité et l'efficacité de l'UB-621 sur le HSV

Vaccin	Entreprise et chercheur principal	Type de vaccin	Statut et résultats de l' essai
Admedus Vaccin thérapeutique HSV-2	Admedus Ian Frazer	Vaccin ADN	Phase IIa
Thérapie par anticorps monoclonaux / HDIT101	Heidelberg ImmunoTheraputics GmbH Claudia Kunz, PhD	des anticorps monoclonaux	Phase II Etude de HDIT101 par rapport valaciclovir . nov. 2019 – sept. 2021
UB-621	BioPharma unie (Société taïwanaise ayant une succursale aux États-Unis.) N/A	anticorps anti-HSV	La phase II reçoit l'approbation de la FDA des États-Unis pour l'essai de phase 2 UB-621 chez les patients atteints d'herpès génital récurrent (2019-06/11). juin 2020 – juin 2021
dl5-29 / ACAM-529 / HSV-529	Sanofi Pasteur David Knipe	Vaccin HSV-2 défectueux pour la réplication avec UL5 et UL29 supprimés	Le vaccin HSV529 de phase I-II était sûr et a suscité des anticorps neutralisants et des réponses modestes des lymphocytes T CD4+ chez les vaccinés séronégatifs pour le HSV. Déc 2019 – Mai 2023
VC2	Université d'État de Louisiane Gus Kousoulas	Vaccin HSV vivant atténué avec de petites délétions dans UL20 et UL53	Préclinique Le vaccin VC2 prévient l'infection par le HSV des axones neuronaux et l'établissement de la latence dans des modèles animaux tels que les souris, les cobayes et les singes rhésus.
R2	Thyréos Inc Gregory Smith, Gary Pickard, Ekaterina Heldwein	Vaccin HSV vivant atténué muté dans la région codante R2 de UL37	Préclinique Vaccin à dose unique efficace chez la souris et le rat contre plusieurs herpèsvirus neuro-invasifs, y compris le HSV.
HSV-2 gD-2	Collège de médecine Albert Einstein / Technologie X-Vax (pré-clinique) William Jacobs Jr et Betsy Harold	Vaccin vivant atténué HSV-2 avec US6 (gD) supprimé	Combat préclinique HSV-1 & HSV-2 chez la souris. Les souris qui étaient positives pour le HSV-1 ont montré une forte protection contre le HSV-2.
Vaccin trivalent à ARNm du HSV-2	École de médecine Perelman de l'Université de Pennsylvanie Kevin P. Egan, Harvey Friedman, Sita Awasthi	Vaccin trivalent à ARNm du HSV-2 (contenant gC2, gD2, gE2)	Le vaccin à ARNm préclinique a empêché la mort et les maladies génitales chez 54/54 (100 %) souris infectées par le HSV-1 et 20/20 (100 %) par le HSV-2, et a empêché l'infection des ganglions de la racine dorsale chez 29/30 (97 %) souris infectées par HSV-1 et 10/10 (100%) par HSV-2 (mise à jour 27 juillet 2020)
G103	Sanofi Pasteur , Conception immunitaire	Vaccin trivalent sous-unitaire HSV-2 (contenant gD, pUL19, pUL25)	Phase I–II Immunisation prophylactique complètement protégée contre l'infection intravaginale mortelle par le HSV-2 chez la souris.
GV2207	GenVec	?	Préclinique
NE-HSV2	NanoBio	?	Préclinique
À déterminer	Profectus BioSciences	Vaccin ADN	Découverte Immunogénicité chez les petits animaux.
HSV-2 ICP0‾ HSV-2 0ΔNLS / Theravax	Vaccins rationnels RVx William Halford	Vaccin vivant atténué	Société licenciée faisant l' objet d'une enquête criminelle par la FDA et poursuivie par les participants au procès. Efficace pour la plupart des patients dans un petit essai clinique (17/20) mais avec des effets secondaires graves pour certains (3/20).
Vitaherpavac & Herpovax	Vitafarma, Russie	Vaccin HSV-1 et HSV-2 inactivé	La phase IV semble être destinée au traitement des patients existants.

Vaccins vivants atténués non invasifs

Un développement récent dans la conception de vaccins vivants atténués contre le VHS est la production de vaccins réplicatifs qui sont soumis à une ablation pour l'infection du système nerveux. Ces vaccins infectent la muqueuse respiratoire où leur réplication et leur propagation localisée provoquent une réponse immunitaire robuste. L'innocuité de ces vaccins repose sur leur incapacité à envahir le système nerveux et à établir des infections latentes à vie, par opposition à une atténuation générale. Contrairement à d'autres modèles vivants atténués, ces vaccins sont éliminés du corps une fois que la réponse immunitaire de la vaccination est arrivée à maturité. En principe, en évitant l'atténuation de la réplication du HSV dans la muqueuse tout en supprimant la capacité d'infecter le système nerveux, les vaccins non invasifs ont le potentiel de briser le dilemme sécurité-efficacité en produisant la réponse immunitaire la plus forte possible tout en maintenant un degré élevé de sécurité. .

Le vaccin non invasif VC2 a été développé par le Dr Gus Koousoulas de la Louisiana State University . VC2 code deux mutations atténuantes qui, ensemble, réduisent l'entrée du HSV dans les neurones. L'établissement de la latence est empêché dans les modèles animaux tels que les souris, les cobayes et les singes rhésus.

Le vaccin non invasif R2 a été développé par les Drs. Gregory Smith ( Northwestern University Feinberg School of Medicine ), Patricia Sollars & Gary Pickard ( University of Nebraska-Lincoln ) et Ekaterina Heldwein ( Tufts University School of Medicine ). Les vaccins R2 conservent la réplication native dans les cellules épithéliales mais sont incapables de transport axonal rétrograde et d'invasion du système nerveux. Une dose unique du vaccin R2 introduite passivement sur les tissus muqueux protège le système nerveux des infections futures et offre une protection contre les infections encéphalitiques mortelles chez la souris et le rat. Cette stratégie vaccinale est connue pour son efficacité contre les herpèsvirus neuro-invasifs vétérinaires et cliniques . Thyreos Inc a été fondée pour développer une plate-forme de vaccin contre l' herpèsvirus basée sur la conception R2 avec des applications ciblées dans la santé humaine, la santé des animaux de compagnie et la productivité du bétail.

Vaccin vivant atténué HSV-2

Le Dr William Halford de la faculté de médecine de la Southern Illinois University (SIU) a testé un vaccin vivant atténué contre le HSV-2 ICP0∆NLS en 2016, avant sa mort en juin 2017. L'atténuation du vaccin est obtenue par une mutation dans ICP0 (ICP0∆ NLS) qui augmente la sensibilité de la souche vaccinale aux réponses d'interféron et limite sa réplication. Déjà prouvé sûr et efficace chez les rongeurs et procurant une protection 10 à 100 fois supérieure contre l'herpès génital qu'un vaccin à sous-unité de glycoprotéine D, le vaccin de Halford a été testé en dehors des États-Unis, à Saint-Kitts sur 20 volontaires humains. Les 20 participants ont déclaré eux-mêmes une amélioration des symptômes, mais seulement 17 ont reçu et complété les trois doses. Les tests de transfert ont montré une réponse anticorps claire, qui ne peut pas être déclenchée par un effet placebo. Cependant, l'essai humain a été mené sans l'approbation de la FDA ou du SIU Institutional Review Board. [1]

Vaccin HSV-2 défectueux pour la réplication

David M. Knipe , professeur à la Harvard Medical School a développé le dl 5-29. Le vaccin dl 5-29 est également connu sous le nom d'ACAM-529 ou HSV-529, un vaccin défectueux pour la réplication qui s'est avéré efficace dans la prévention des infections à HSV-2 et HSV-1 et dans la lutte contre le virus chez les hôtes déjà infectés. , dans des modèles animaux. Le HSV-529 est un candidat vaccin de premier plan qui a été étudié dans de nombreuses publications de recherche et est approuvé par de nombreux chercheurs dans le domaine (notamment Lynda A. Morrison et Jeffrey Cohen). Le vaccin induit de fortes réponses d' anticorps et de lymphocytes T spécifiques du HSV-2 , protège contre une provocation avec un virus HSV-2 de type sauvage, réduit la gravité de la maladie récurrente et offre une protection croisée contre le HSV-1. Les essais en cours prouveraient si une réponse immunitaire durable chez l'homme doit être obtenue avec succès ou si le vaccin est trop atténué pour faire de même. Le vaccin est actuellement recherché et développé par Sanofi Pasteur .

Vaccin à base d'ADN

Le professeur Ian Frazer a développé un vaccin expérimental avec son équipe chez Coridon , une société de biotechnologie qu'il a fondée en 2000. La société, maintenant connue sous le nom d' Admedus Vaccines , étudie la technologie de l'ADN pour des vaccins à potentiel prophylactique et thérapeutique. Ce qui est différent avec ce vaccin, c'est la façon dont la réponse est créée. Au lieu d'introduire une version affaiblie du virus de l'herpès ou de la sous-unité protéique, ce vaccin utilise une petite section d'ADN pour produire des lymphocytes T et stimuler la réponse immunitaire. Le nouveau vaccin candidat est conçu pour prévenir de nouvelles infections et traiter les personnes déjà infectées. En février 2014, il a été annoncé que le vaccin de Frazer contre l'herpès génital avait passé avec succès les essais d'innocuité chez l'homme dans le cadre d'un essai sur 20 Australiens. En octobre 2014, Admedus a annoncé avoir réussi à créer une réponse positive des lymphocytes T chez 95 % des participants. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si le vaccin peut prévenir la transmission. En juillet 2014, Admedus a augmenté sa participation dans les vaccins de Frazer de 16,2 %. De plus, 18,4 millions de dollars ont été versés au titre des fonds recueillis pour les essais et la recherche sur les vaccins de phase II.

L'essai de phase II du HSV-2 a commencé en avril 2015. Les résultats intermédiaires ont été publiés le 4 mars 2016 et basés sur les résultats d'une analyse planifiée, en aveugle et regroupée des données des 20 premiers patients à recevoir au moins trois vaccinations dans le groupe randomisé. , étude de phase II contrôlée par placebo avec les résultats suivants :

• Aucun problème de sécurité n'a été noté dans cette cohorte de patients. Les données restent en aveugle pour protéger l'intégrité de l'essai.
• Les participants à l'étude présentaient une diminution marquée des lésions virales (épidémies) avec une baisse de plus de 90 % du taux mensuel par rapport à la ligne de base.
• Le nombre moyen de jours de détection du HSV-2 chez les patients a été réduit par rapport à la valeur initiale.

Le 19 octobre 2016, Admedus a publié les résultats intermédiaires de l'étude de phase IIa du HSV-2 en cours. Les données ouvertes ont démontré une réduction de 58 % de l'excrétion virale par rapport à la ligne de base et une réduction des épidémies de 52 % après la vaccination et de 81 % de réduction globale après le rappel.

Autre exploration vaccinale

Vitaherpavac - Chez les patients présentant une infection herpétique génitale récurrente monotone et des antécédents d'échec de la vaccination standard, l'efficacité anti-rechute du vaccin Vitaherpavac a été démontrée après un choix allergométrique adapté du schéma d'administration du vaccin. L'approche utilisée était associée à une charge antigénique et à une sensibilisation plus faibles, à une augmentation de plus de trois fois de la période sans rechute chez 85 % des patients traités et à une amélioration de l'immunité dépendante de Th1. Le vaccin russe Vitagerpavak — le seul vaccin polyvalent au monde pour le traitement de l'infection chronique gerpesvirusnoj (CGI) І et ІІ. Il est développé dans l'institut de recherche scientifique de virologie de DI Ivanovsky de l'Académie russe des sciences médicales. Plus de 15 ans sont appliqués dans la Fédération de Russie.

Une étude de l' Albert Einstein College of Medicine , où la glycoprotéine D (gD-2) a été supprimée de la cellule herpétique, a montré des résultats positifs lors de tests sur des souris. Les chercheurs ont supprimé gD-2 du virus de l'herpès, qui est responsable de l'entrée et de la sortie des microbes de l'herpès dans les cellules. Le vaccin en est encore aux premiers stades de développement et des recherches supplémentaires doivent être menées avant de recevoir l'approbation de la FDA pour les essais cliniques.

Les recherches menées par la NanoBio Corporation indiquent qu'une protection renforcée contre le HSV-2 est le résultat de l'immunité muqueuse qui peut être provoquée par leur vaccin intranasal en nanoémulsion. NanoBio a publié des résultats montrant l'efficacité des études menées dans le modèle prophylactique et thérapeutique du cobaye. Cela comprenait la prévention de l'infection et de la latence virale chez 92 % des animaux vaccinés et une réduction des légions récurrentes de 64 % et de l'excrétion virale de 53 %. NanoBio espère lever des fonds en 2016 pour entrer dans les essais cliniques de Phase I.

Profectus BioSciences a l' intention d'utiliser sa technologie de vaccin thérapeutique PBS Vax pour concevoir un vaccin contre le HSV-2. Le vaccin est en cours de développement et on ne sait pas grand-chose sur sa viabilité.

Biomedical Research Models , une société biopharmaceutique basée à Worcester , a reçu un fonds pour le développement d'une nouvelle plate-forme vaccinale pour lutter contre les agents pathogènes transmis par les muqueuses tels que le HSV-2.

La société Tomegavax (récemment acquise par Vir Biotechnology ) cherche à utiliser des vecteurs cytomégalovirus dans le développement d'un vaccin thérapeutique contre le virus herpès simplex 2 (HSV-2), l'agent causal de l'herpès génital. Il a reçu une subvention du NIH à cet effet.

Redbiotec , une société biopharmaceutique suisse privée, basée à Zurich en tant que spin-off de l' ETH Zurich , se concentre sur le développement d'un vaccin thérapeutique contre le HSV-2. Le vaccin préclinique de Redbiotec montre plus de 90 % de score de lésion (contre environ 50 % pour GEN-003 de Genocea) dans les premiers résultats.

Sanofi Pasteur et la société d'immunothérapie au stade clinique Immune Design ont conclu une large collaboration, qui explorera le potentiel de diverses combinaisons d'agents contre le HSV-2, y compris un candidat vaccin trivalent avec adjuvant G103, composé de protéines virales exprimées de manière recombinante.

Vaccins interrompus

Vous trouverez ci-dessous une liste de vaccins qui ne sont plus recherchés.

Vaccin	Organisation	Type de vaccin	Raison	Résultats finaux
Herpevac, Simplirix	GlaxoSmithKline	Prophylactique, sous-unité gD2t avec adjuvant alun/MPL AS04	Échec de l'essai clinique de phase III	Aucun résultat statistiquement significatif trouvé Aucun effet concernant le HSV-2 n'a été obtenu, une protection partielle contre le HSV-1 a été confirmée
Anonyme	PaxVax	Vaccin vectoriel recombinant	Abandonné au stade préclinique, n'apparaît plus dans le pipeline de l'entreprise	N / A
Vaccin ImmunoVEX HSV2	Amgen , BioVex	Vivant, atténué, défectueux dans l'évasion immunitaire	Abandonné au stade de la phase I, n'apparaît plus dans le pipeline de l'entreprise	N / A
Gen-003	Gênes	Sous-unité gD2/ICP4 avec adjuvant Matrix M2	Abandonné après la phase II	58% de réduction de l'excrétion virale, 69% de réduction des épidémies. Les dépenses en vaccins ont cessé.
Vaccin contre l'herpès AuRx	AuRx	Vaccin vectoriel recombinant	Inactif	N / A
Vaccin DISC	Produits pharmaceutiques Cantab	Vaccin vivant atténué contre le VHS avec suppression de la gH	Abandonné en phase I	Aucun bénéfice clinique ou virologique n'a été démontré
Anonyme	Mymétique	?	Abandonné au stade préclinique, n'apparaît plus dans le pipeline de l'entreprise	N / A
HerpV	Agénus	Vaccin peptidique/ adjuvant QS-21	Abandonné après la phase II	N / A
VCL-HB01	Vical	Vaccin à ADN : adjuvant gD2+UL46/Vaxfectin	Abandonné après la phase II	L'essai n'a pas montré de résultat positif.

Informations détaillées sur les vaccins arrêtés

L'un des vaccins en cours d'essai était Herpevac , un vaccin contre le HSV-2. Les National Institutes of Health (NIH) des États-Unis ont mené des essais de phase III sur Herpevac. En 2010, il a été rapporté qu'après 8 ans d'étude chez plus de 8 000 femmes aux États-Unis et au Canada, il n'y avait aucun signe de résultats positifs contre la maladie sexuellement transmissible causée par le HSV-2 (et ce malgré des rapports intermédiaires favorables antérieurs ).

PaxVax , une société spécialisée dans les vaccins, s'est associée à Spector Lab du département de médecine cellulaire et moléculaire de l' UC San Diego pour le développement d'un vaccin vectoriel contre l' herpès génital . Le vaccin était au stade préclinique. Le vaccin n'est plus répertorié sur leur site Web en tant qu'effort actuel et a probablement été abandonné.

Une société privée appelée BioVex a commencé les essais cliniques de phase I pour ImmunoVEX , un autre vaccin proposé, en mars 2010. La société avait commencé les essais cliniques au Royaume-Uni avec son candidat vaccin pour la prévention et potentiellement le traitement de l'herpès génital. La société biopharmaceutique Amgen a acheté BioVex et son projet de vaccin ImmunoVEX semble avoir été abandonné. De plus, il a été retiré du pipeline de recherche de la société.

Un vaccin vivant atténué (qui s'est avéré très efficace lors d'essais cliniques au Mexique) de la société AuRx n'a pas pu passer à un essai de phase III en 2006, pour des raisons financières. La thérapie AuRx s'est avérée sûre et réduisait la survenue de lésions de 86 % après un an.

Mymetics développe un vaccin préventif préclinique pour HSV 1 et 2 en utilisant sa technologie de virosome. Il n'y a eu aucune annonce récente de la part de la société concernant leur vaccin, qui semble avoir été retiré du pipeline de produits de recherche de la société.

HerpV , un candidat vaccin contre l'herpès génital fabriqué par la société Agenus , a annoncé les résultats de l'essai clinique de phase II en juin 2014. Les résultats ont montré jusqu'à 75 % de réduction de la charge virale et une faible réduction de l'excrétion virale de 14 %. Ces résultats ont été obtenus après une série de vaccinations et une dose de rappel après six mois, signalant que le vaccin peut mettre du temps à devenir efficace. D'autres résultats de tests doivent montrer si le vaccin est un candidat viable contre l'herpès génital. Il n'y a pas eu d'annonce récente par Agenus concernant le vaccin HerpV, qui semble avoir été retiré du pipeline de produits de recherche de la société.

Genocea Biosciences a développé GEN-003, un vaccin thérapeutique à sous-unité protéique de première classe, ou immunothérapie, conçu pour réduire la durée et la gravité des symptômes cliniques associés au HSV-2 modéré à sévère, et pour contrôler transmission de l'infection. GEN-003 comprend les antigènes ICP4 et gD2 , ainsi que l'adjuvant exclusif Matrix-M. GEN-003 avait terminé les essais cliniques de phase IIa . En décembre 2015, Genocea a annoncé des données intermédiaires montrant une diminution de 58 % de l'excrétion virale et une diminution de 69 % des lésions génitales. Ils ont également montré que l'une des doses a arrêté les épidémies pendant au moins 6 mois. GEN-003 faisait l' objet d'un essai clinique de phase IIb aux États-Unis. Genocea a annoncé qu'elle réorienterait ses efforts stratégiques vers les vaccins contre le cancer tout en réduisant fortement la recherche et le développement du vaccin GEN-003 contre l'herpès génital. Étant incapable d'obtenir un financement ou un partenariat avec une autre société, la poursuite du développement du vaccin de Genocea reste à déterminer.

Vical avait reçu une subvention de l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses du NIH pour développer un vaccin à base d'ADN plasmidique pour inhiber les lésions récurrentes chez les patients infectés de manière latente par le virus de l'herpès simplex de type 2 (HSV-2). L'ADN plasmidique codant pour les antigènes HSV-2 a été formulé avec Vaxfectin , l'adjuvant lipidique cationique exclusif de Vical. Vical conclut des essais cliniques de phase I , tout en rapportant des données montrant que le vaccin candidat n'a pas atteint le critère d'évaluation principal. La société basée à San Diego a été forcée d'admettre que sa stratégie contre l'herpès avait échoué, son vaccin n'ayant pas fonctionné aussi bien qu'un placebo. Cependant, cela semblait avoir changé depuis le 20 juin 2016, lorsque Vical a publié les résultats de la phase I/II à l' ASM . Leur vaccin (nommé VCL-HB01) a été impliqué dans un essai clinique de phase II . L'essai récent, à l'instar d'un essai antérieur, a de nouveau manqué le critère d'évaluation principal et, par conséquent, la société arrête le vaccin et passe à d'autres produits en cours de développement.

Édition du génome

Un autre domaine de recherche pour le traitement du HSV ou un remède potentiel est l'utilisation de l'édition du génome . On pense qu'en clivant l'ADN du HSV qui infecte les neurones, provoquant ainsi la destruction ou l'inactivation mutationnelle de l'ADN du HSV, le virus peut être grandement traité ou même guéri.

Recherche notable

Le laboratoire Jerome dirigé par le Dr Keith Jerome du Fred Hutchinson Cancer Research Center a étudié l'utilisation de la nucléase à doigt de zinc ainsi que de l' endonucléase pour empêcher la réplication du HSV. Plus récemment, le Dr Jerome et son laboratoire ont pu démontrer le clivage du HSV latent dans un organisme vivant, ce qui est vital pour désactiver le virus. Le 18 août 2020, l'équipe dirigée par Jérôme et Martine Aubert a publié un article dans Nature Communications montrant que, grâce à une série d'améliorations progressives de leur méthode d'origine, ils avaient détruit jusqu'à 95% du virus de l'herpès caché dans certains groupes nerveux de souris. , avec 3 ans de travail attendus avant d'envisager des essais cliniques.

Editas Medicine , qui a précédemment collaboré avec le Cullen Lab, recherche CRISPR-Cas9 pour son utilisation dans la kératite à herpès simplex .

Des chercheurs de l'Université Temple ont étudié comment empêcher le HSV de se répliquer, ce qui pourrait éventuellement conduire à un remède. Certains membres de l'équipe de recherche de l'Université Temple ont également uni leurs forces pour créer Excision BioTherapeutics. La société a l'intention de commencer les essais cliniques en 2022.

Des chercheurs du Centre médical universitaire d'Utrecht , utilisant le système CRISPR-Cas9 , ont montré des résultats prometteurs pour éliminer l'infection à HSV-1 en ciblant simultanément plusieurs gènes vitaux essentiels in vitro. Les chercheurs cherchent maintenant à cibler les génomes latents du HSV-1 et étudient des systèmes modèles in vivo pour évaluer l'application thérapeutique potentielle.

En 2021, des scientifiques chinois ont décrit une approche d'édition du génome CRISPR-Cas9 qui pourrait être utilisée pour traiter le HSV-1 dans le stroma cornéen : injection de lentivirus modifiés dans les régions anatomiques affectées pour une édition transitoire sans induire de modifications hors cible .

Médicaments pharmaceutiques contre l'herpès simplex

Un document de recherche donnant un aperçu de l'état relativement récent de la recherche se trouve sur cette page .

Médicaments pharmaceutiques

Docosanol est une crème topique approuvée par la FDA pour réduire le temps d'apparition des ampoules buccales.

Depuis l'introduction des analogues nucléosidiques il y a des décennies, le traitement des infections par le virus de l'herpès simplex (HSV) n'a pas connu beaucoup d'innovation, à l'exception du développement de leurs promédicaments respectifs (Aciclovir, Famciclovir, Valacilovir..). Des inconvénients tels qu'une faible biodisponibilité ou une efficacité limitée de ces médicaments nécessitent des efforts de recherche supplémentaires de nouveaux médicaments pharmaceutiques contre la maladie de l'herpès simplex. Les inhibiteurs du complexe hélicase-primase du HSV représentent une approche très innovante pour le traitement de la maladie à herpèsvirus.

Médicament pharmaceutique		Société	Chercheur principal	Taper	Statut
Aciclovir		brevets expirés	Schaeffer & B. Élion	analogue d'acide nucléique	En production
valaciclovir		brevets expirés	?	analogue d'acide nucléique	En production
Famciclovir		brevets expirés	?	analogue d'acide nucléique	En production
Pritélivir		AICuris	?	inhibiteur de l'hélicase primase	Phase III
Aménamevir		Astellas Pharma inc	Kiyomitsu Katsumata	inhibiteur de l'hélicase primase	En production
BX795		?	Deepak Shukla	inhibiteur de kinase	Préclinique
SADBE		Squarex, LLC	Hugh McTavish, PhD, JD	Solution topique ; adjuvant immunologique	Phase II

Des progrès notables

Les chercheurs ont fabriqué un ribozyme Hammerhead qui cible et clive l'ARNm des gènes essentiels du HSV-1. Le marteau, qui cible l'ARNm du gène UL20, a considérablement réduit le niveau d'infection oculaire à HSV-1 chez le lapin et a réduit le rendement viral in vivo. L'approche de ciblage génique utilise une enzyme ARN spécialement conçue pour inhiber les souches du virus de l'herpès simplex. L'enzyme désactive un gène responsable de la production d'une protéine impliquée dans la maturation et la libération de particules virales dans une cellule infectée. La technique semble être efficace dans des expériences avec des souris et des lapins, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires avant de pouvoir être tentée chez des personnes infectées par l'herpès.

En 2016, des chercheurs ont montré que la technologie d' édition du génome connue sous le nom de CRISPR /Cas peut être utilisée pour limiter la réplication virale dans plusieurs souches d'herpèsvirus, voire dans certains cas, éliminer complètement l'infection. Les chercheurs ont testé trois souches différentes d'herpèsvirus : le virus d' Epstein-Barr , la cause de la mononucléose et de certains cancers ; Les virus de l'herpès simplex (HSV-1) et (HSV-2), qui provoquent respectivement des boutons de fièvre et l'herpès génital ; et le cytomégalovirus humain , responsable de l'herpès congénital. Les résultats ont indiqué que CRISPR peut être utilisé pour éliminer la réplication dans les trois souches du virus, mais que la technologie n'a jusqu'à présent réussi qu'à éradiquer le virus d'Epstein-Barr. Les auteurs pensent que cela peut être dû au fait que le génome du virus d'Epstein-Barr est situé dans des cellules en division qui sont facilement accessibles à CRISPR. En comparaison, le génome du HSV-1 ciblé par CRISPR est situé dans des neurones fermés et non réplicatifs, ce qui rend l'accès au génome beaucoup plus difficile.

Une autre possibilité d'éradiquer la variante HSV-1 est étudiée par une équipe de l'Université Duke . En trouvant comment faire passer toutes les copies du virus dans l'hôte de la latence à leur stade actif en même temps, plutôt que la façon dont les copies du virus échelonnent normalement leur stade d'activité, laissant certaines dormantes quelque part à tout moment, on pense que système immunitaire pourrait tuer toute la population de cellules infectées, car elles ne peuvent plus se cacher dans les cellules nerveuses. Il s'agit d'une approche potentiellement risquée, en particulier pour les patients atteints d'infections généralisées, car il existe une possibilité de dommages tissulaires importants dus à la réponse immunitaire. Une classe de médicaments appelés antagomir pourrait déclencher une réactivation. Il s'agit d'oligonucléotides modifiés chimiquement ou de courts segments d'ARN, qui peuvent être conçus pour refléter leur matériel génétique cible, à savoir les microARN de l'herpès. Ils pourraient être conçus pour attacher et ainsi « faire taire » le microARN, rendant ainsi le virus incapable de rester latent dans son hôte. Le professeur Cullen pense qu'un médicament pourrait être développé pour bloquer le microARN dont le travail consiste à supprimer le HSV-1 jusqu'à la latence.

L'herpès a été utilisé dans la recherche sur les cellules HeLa pour déterminer sa capacité à aider au traitement des tumeurs malignes . Une étude menée en utilisant le transfert de gène suicide par une approche cytotoxique a examiné un moyen d'éradiquer les tumeurs malignes. La thérapie génique est basée sur les gènes cytotoxiques qui tuent directement ou indirectement les cellules tumorales quelle que soit son expression génique. Dans ce cas, l'étude utilise le transfert de la thymidine kinase du virus Herpes simplex de type I (HSVtk) comme gène cytotoxique. Les cellules Hela ont été utilisées dans ces études parce qu'elles ont très peu de capacité à communiquer à travers les jonctions communicantes . Les cellules Hela impliquées ont été cultivées dans une culture monocouche puis infectées par le virus HSV. L'ARNm du HSV a été choisi parce qu'il est connu pour partager des caractéristiques avec l'ARNm eucaryote normal.

L'expression de HSVtk entraîne la phosphorylation d' analogues nucléosidiques de médicaments ; dans ce cas, le médicament ganciclovir, un médicament antiviral utilisé pour traiter et prévenir les cytomégalovirus, le convertit en analogues nucléosidiques triphosphates. Une fois que le granciclovir est phosphorylé par le HSV-tk, il incorpore ensuite des brins d'ADN lorsque les cellules cancéreuses se multiplient. Le nucléotide du ganciclovir est ce qui inhibe la polymérisation de l'ADN et le processus de réplication. Cela provoque la mort de la cellule par apoptose .

L'apoptose est régulée à l'aide de miARN , qui sont de petits ARN non codants qui régulent négativement l'expression des gènes. Ces miARN jouent un rôle essentiel dans le développement de la synchronisation, de la différenciation et de la mort cellulaire. L'effet des miARN sur l'apoptose a affecté le développement du cancer par la régulation de la prolifération cellulaire, ainsi que la transformation cellulaire. L'évitement de l'apoptose est essentiel pour le succès des tumeurs malignes, et une façon pour les miARN d'influencer éventuellement le développement du cancer est de réguler l'apoptose. Afin de soutenir cette affirmation, des cellules Hela ont été utilisées pour l'expérience discutée.

Le médicament cytotoxique utilisé, le ganciclovir, est capable de détruire par apoptose les cellules transduites et les cellules non transduites de la jonction lacunaire cellulaire. Cette technique est connue sous le nom d'« effet spectateur », ce qui a suggéré aux scientifiques que l'effet de certains agents thérapeutiques peut être amélioré par la diffusion via la communication intercellulaire par jonction lacunaire (GJIC) ou le couplage cellulaire. GJIC est une fonction importante dans le maintien de l'homéostasie tissulaire et c'est un facteur critique dans l'équilibre des cellules qui meurent et survivent.

Lorsque les cellules Hela ont été transfectées avec le gène HSV-tk, puis mises en culture avec des cellules non transfectées, seules les cellules Hela transfectées par HSV-tk ont ​​été tuées par le granciclovir, laissant les cellules non virales indemnes. Les cellules Hela ont été transfectées avec le codage de la protéine de jonction lacunaire connexine 43 (Cx43) pour fournir un canal qui permet aux ions et autres molécules de se déplacer entre les cellules voisines. Les deux cellules Hela avec le HSV-tk et sans le HSV-tk ont ​​été détruites. Ce résultat a conduit aux preuves nécessaires pour affirmer que l'effet bystander dans la thérapie génique HSV-tk est peut-être dû à la GJIC médiée par Cx.

Autres recherches

Acides aminés (Arginine, Lysine) - Boutons de fièvre

La recherche de 1964 sur les besoins en acides aminés du virus de l' herpès simplex dans les cellules humaines a indiqué que "... le manque d' arginine ou d' histidine , et peut-être la présence de lysine , interférerait de manière marquée avec la synthèse du virus", mais conclut qu'"aucune explication toute prête n'est disponible. disponible pour chacune de ces observations".

D'autres preuves médicales indiquent que « absorber plus d'arginine peut provoquer indirectement des boutons de fièvre en perturbant l'équilibre du corps entre l'arginine et un autre acide aminé appelé lysine ».

D'autres revues concluent que "l'efficacité de la lysine pour l' herpès labial peut résider davantage dans la prévention que dans le traitement". et que "l'utilisation de la lysine pour réduire la gravité ou la durée des épidémies" n'est pas soutenue, alors que des recherches supplémentaires sont nécessaires.

Huiles essentielles

Le HSV s'avère sensible à de nombreuses huiles essentielles et à leurs constituants, mais l'utilisation cutanée des huiles essentielles suscite des inquiétudes quant au degré d'irritation de la peau et des muqueuses.

Lectures complémentaires

• Diefenbach, RJ, & Fraefel, C. (Eds.). (2019). Virus de l'herpès simplex : méthodes et protocoles (2e éd.). New York, NY : Humana Press.
• Merten, O.-W., & Al-Rubeai, M. (Eds.). (2016). Vecteurs viraux pour la thérapie génique : méthodes et protocoles . New York, NY : Humana Press.
• Mindel, A. (2011). Virus de l'herpès simplex . Londres, Angleterre : Springer.
• Brown, P. (1997). Herpes Simplex Virus Protocols (1998th ed.; SM Brown & AR MacLean, Eds.). New York, NY : Humana Press.
• Studahl, M., Cinque, P., & Bergstrom, T. (Eds.). (2005). Virus de l'herpès simplex . Boca Raton, Floride : CRC Press.

Les références