Inositol triphosphate - Inositol trisphosphate
 Le trianion inositol triphosphate
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| Des noms | |
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Nom IUPAC
[(1 R ,2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogénophosphate
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| Autres noms
IP 3 ; Triphosphoinositol; Inositol 1,4,5-triphosphate
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| Identifiants | |
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Modèle 3D ( JSmol )
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| ChemSpider | |
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CID PubChem
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| Propriétés | |
| C 6 H 15 O 15 P 3 | |
| Masse molaire | 420,096 g/mol |
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Sauf indication contraire, les données sont données pour les matériaux dans leur état standard (à 25 °C [77 °F], 100 kPa). |
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| Références de l'infobox | |
L'inositol trisphosphate ou inositol 1,4,5- triphosphate abrégé InsP 3 ou Ins3P ou IP 3 est une molécule de signalisation d' inositol phosphate . Il est fabriqué par hydrolyse du phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP 2 ), un phospholipide qui se trouve dans la membrane plasmique , par la phospholipase C (PLC). Avec le diacylglycérol (DAG), IP 3 est une seconde molécule messagère utilisée dans la transduction du signal dans les cellules biologiques . Alors que le DAG reste à l'intérieur de la membrane, IP 3 est soluble et diffuse à travers la cellule, où il se lie à son récepteur , qui est un canal calcique situé dans le réticulum endoplasmique. Lorsque IP 3 se lie à son récepteur, le calcium est libéré dans le cytosol, activant ainsi divers signaux intracellulaires régulés par le calcium.
Propriétés
Formule chimique et poids moléculaire
IP 3 est une molécule organique d'une masse moléculaire de 420,10 g/mol. Sa formule empirique est C 6 H 15 O 15 P 3 . Il est composé d'un cycle inositol avec trois groupes phosphate liés aux positions 1, 4 et 5 du carbone et trois groupes hydroxyle liés aux positions 2, 3 et 6.
Propriétés chimiques
Les groupes phosphate peuvent exister sous trois formes différentes selon le pH d' une solution . Les atomes de phosphore peuvent lier trois atomes d'oxygène avec des liaisons simples et un quatrième atome d'oxygène en utilisant une liaison double/dative. Le pH de la solution, et donc la forme du groupe phosphate, détermine sa capacité à se lier à d'autres molécules. La liaison des groupes phosphate au cycle inositol est réalisée par liaison phosphore-ester (voir acides phosphoriques et phosphates ). Cette liaison implique la combinaison d'un groupe hydroxyle du cycle inositol et d'un groupe phosphate libre par une réaction de déshydratation . Considérant que le pH physiologique moyen est d'environ 7,4, la forme principale des groupements phosphate liés au cycle inositol in vivo est PO 4 2− . Cela donne à IP 3 une charge négative nette, ce qui est important pour lui permettre de s'arrimer à son récepteur, en liant les groupes phosphate aux résidus chargés positivement sur le récepteur. IP 3 a trois donneurs de liaisons hydrogène sous la forme de ses trois groupes hydroxyle. Le groupe hydroxyle sur le sixième atome de carbone dans le cycle inositol est également impliqué dans IP 3 amarrage.
Liaison à son récepteur
L'amarrage d'IP 3 à son récepteur, appelé récepteur d'inositol triphosphate (InsP3R), a été étudié pour la première fois par mutagénèse par délétion au début des années 1990. Les études ont porté sur l' extrémité N-terminale côté de l'IP 3 récepteur. En 1997, les chercheurs ont localisé la région du récepteur IP 3 impliquée dans la liaison d'IP 3 entre les résidus d' acides aminés 226 et 578 en 1997. Considérant que IP 3 est une molécule chargée négativement, on pense que les acides aminés chargés positivement tels que l' arginine et la lysine être impliqué. Deux résidus arginine en position 265 et 511 et un résidu de lysine en position 508 se sont révélés être clé dans IP 3 docking. En utilisant une forme modifiée d'IP 3 , il a été découvert que les trois groupes phosphate interagissent avec le récepteur, mais pas de manière égale. Les phosphates aux 4ème et 5ème positions interagissent plus fortement que le phosphate à la 1ère position et le groupe hydroxyle à la 6ème position du cycle inositol.
Découverte
La découverte qu'une hormone peut influencer le métabolisme du phosphoinositide a été faite par Mabel R. Hokin (1924-2003) et son mari d'alors Lowell E. Hokin en 1953, lorsqu'ils ont découvert que le phosphate 32 P radioactif était incorporé dans le phosphatidylinositol des tranches de pancréas lorsqu'il était stimulé avec de l' acétylcholine . Jusqu'alors, les phospholipides étaient considérés comme des structures inertes utilisées uniquement par les cellules comme éléments constitutifs de la construction de la membrane plasmique.
Au cours des 20 années suivantes, peu de choses ont été découvertes sur l'importance du métabolisme du PIP 2 en termes de signalisation cellulaire, jusqu'au milieu des années 1970, lorsque Robert H. Michell a émis l'hypothèse d'un lien entre le catabolisme du PIP 2 et l'augmentation du calcium intracellulaire (Ca 2+ ) les niveaux. Il a émis l'hypothèse que l'hydrolyse activée par le récepteur de PIP 2 produisait une molécule qui provoquait une augmentation de la mobilisation du calcium intracellulaire. Cette idée a été largement étudiée par Michell et ses collègues, qui en 1981 ont pu montrer que PIP 2 est hydrolysé en DAG et IP 3 par une phosphodiestérase alors inconnue . En 1984, il a été découvert que IP 3 agit comme un messager secondaire capable de traverser le cytoplasme jusqu'au réticulum endoplasmique (RE), où il stimule la libération de calcium dans le cytoplasme.
D'autres recherches ont fourni des informations précieuses sur la voie IP 3 , comme la découverte en 1986 que l'un des nombreux rôles du calcium libéré par IP 3 est de travailler avec le DAG pour activer la protéine kinase C (PKC). Il a été découvert en 1989 que la phospholipase C (PLC) est la phosphodiestérase responsable de l'hydrolyse de PIP 2 en DAG et IP 3 . Aujourd'hui, la voie de signalisation IP 3 est bien tracée et est connue pour être importante dans la régulation d'une variété de voies de signalisation cellulaire dépendantes du calcium.
Voie de signalisation
L' augmentation des intracellulaire de Ca 2+ concentrations sont souvent le résultat de la propriété intellectuelle 3 activation. Lorsqu'un ligand se lie à un récepteur couplé à une protéine G (RCPG) qui est couplé à une protéine G hétérotrimérique Gq , la sous-unité α de Gq peut se lier à et induire une activité dans l' isoenzyme PLC PLC-β, ce qui entraîne le clivage de PIP 2 en IP 3 et DAG.
Si un récepteur tyrosine kinase (RTK) est impliqué dans l'activation de la voie, l'isozyme PLC-γ a des résidus de tyrosine qui peuvent devenir phosphorylés lors de l'activation d'un RTK, ce qui activera PLC-γ et lui permettra de cliver PIP 2 en DAG et IP 3 . Cela se produit dans les cellules capables de répondre à des facteurs de croissance tels que l' insuline , car les facteurs de croissance sont les ligands responsables de l'activation du RTK.
IP 3 (également abrégé Ins(1,4,5)P 3 est une molécule soluble et est capable de diffuser à travers le cytoplasme vers le RE, ou le réticulum sarcoplasmique (SR) dans le cas des cellules musculaires , une fois qu'il a été produit par l'action de l' automate. une fois à l'ER, IP 3 est capable de se lier au IIN (1,4,5) P 3 récepteur Ins (1,4,5) P 3 R sur un ligand-dépendants Ca 2+ canal qui se trouve à la surface du RE. La liaison de IP 3 (le ligand dans ce cas) à Ins(1,4,5)P 3 R déclenche l'ouverture du canal Ca 2+ , et donc la libération de Ca 2 + dans le cytoplasme. Dans les cellules du muscle cardiaque, cette augmentation de Ca 2+ active le canal exploité par le récepteur de la ryanodine sur le SR, entraîne d'autres augmentations de Ca 2+ par un processus connu sous le nom de libération de calcium induite par le calcium. IP 3 peut également activer canaux Ca 2+ sur la membrane cellulaire indirectement, en augmentant la concentration intracellulaire de Ca 2+ .
Une fonction
Humain
Les fonctions principales d' IP 3 sont de mobiliser le Ca 2+ des organites de stockage et de réguler la prolifération cellulaire et d'autres réactions cellulaires qui nécessitent du calcium libre. Dans les cellules musculaires lisses , par exemple, une augmentation de la concentration de Ca 2+ cytoplasmique entraîne la contraction de la cellule musculaire.
Dans le système nerveux, IP 3 sert de second messager, le cervelet contenant la plus forte concentration de récepteurs IP 3 . Il existe des preuves que les récepteurs IP 3 jouent un rôle important dans l'induction de la plasticité dans les cellules de Purkinje cérébelleuses .
ufs d'oursin
Le blocage lent de la polyspermie chez l' oursin est médié par le système messager secondaire PIP 2 . L'activation des récepteurs de liaison active le PLC, qui clive PIP 2 dans la membrane plasmique de l'œuf, libérant IP 3 dans le cytoplasme de l'ovule. IP 3 diffuse vers le RE, où il ouvre les canaux Ca 2+ .
Recherche
La maladie de Huntington
La maladie de Huntington survient lorsque la protéine cytosolique Huntingtine (Htt) a 35 résidus glutamine supplémentaires ajoutés à sa région amino-terminale. Cette forme modifiée de Htt est appelée Htt exp . Htt exp rend les récepteurs IP 3 de type 1 plus sensibles à IP 3 , ce qui conduit à la libération de trop de Ca 2+ du RE. La libération de Ca 2+ du RE provoque une augmentation des concentrations cytosoliques et mitochondriales de Ca 2+ . On pense que cette augmentation de Ca 2+ est la cause de la dégradation GABAergique du MSN.
La maladie d'Alzheimer
La maladie d'Alzheimer implique la dégénérescence progressive du cerveau, affectant gravement les facultés mentales. Depuis que l' hypothèse Ca 2+ de la maladie d'Alzheimer a été proposée en 1994, plusieurs études ont montré que les perturbations de la signalisation Ca 2+ sont la principale cause de la maladie d'Alzheimer. La maladie d'Alzheimer familiale a été fortement liée à des mutations dans la préséniline 1 (PS1), la préséniline 2 (PS2), et la protéine précurseur de l' amyloïde (APP) de gènes . Toutes les formes mutées de ces gènes observées à ce jour se sont avérées provoquer une signalisation anormale du Ca 2+ dans le RE. Il a été démontré que des mutations dans PS1 augmentent la libération de Ca 2+ médiée par IP 3 à partir du RE dans plusieurs modèles animaux. Les bloqueurs des canaux calciques ont été utilisés pour traiter la maladie d'Alzheimer avec un certain succès, et l'utilisation du lithium pour diminuer le renouvellement d' IP 3 a également été suggérée comme méthode de traitement possible.
Voir également
Les références
Liens externes
- Inositol+1,4,5-Trisphosphate à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis