Monoamine oxydase A - Monoamine oxidase A
La monoamine oxydase A , également connue sous le nom de MAO-A , est une enzyme qui, chez l' homme, est codée par le gène MAOA . Ce gène est l'un des deux membres voisins de la famille des gènes qui codent pour les enzymes mitochondriales qui catalysent la désamination oxydative des amines , telles que la dopamine , la noradrénaline et la sérotonine . Une mutation de ce gène entraîne le syndrome de Brunner . Ce gène a également été associé à une variété d'autres troubles psychiatriques, y compris le comportement antisocial . Alternativement, des variants de transcrits épissés codant pour des isoformes multiples ont été observés.
Structures
Gène
La monoamine oxydase A, également connue sous le nom de MAO-A, est une enzyme qui, chez l' homme, est codée par le gène MAOA . Le promoteur de MAOA contient des sites de liaison conservés pour Sp1 , GATA2 et TBP . Ce gène est adjacent à un gène apparenté ( MAOB ) sur le brin opposé du chromosome X .
Chez l'homme, il existe une séquence répétée de 30 bases répétée plusieurs nombres différents de fois dans la région promotrice de MAO-A. Il existe des variantes 2R (deux répétitions), 3R, 3.5R, 4R et 5R de la séquence répétée, les variantes 3R et 4R étant les plus courantes dans toutes les populations. Les variantes 3.5R et 4R se sont avérées plus actives que 3R ou 5R, dans une étude qui n'a pas examiné la variante 2R.
Plusieurs études ont trouvé des différences dans la distribution de fréquence des variantes de répétition du promoteur MAOA entre les groupes ethniques : 52 à 59 % des hommes afro-américains, 48 à 62 % des hommes chinois, 62 % des hommes maoris, 57 % des hommes japonais et 33 à 37 % des hommes européens portaient l'allèle 3R, tandis que 5,5 % des hommes noirs, 0,1 % des hommes de race blanche et 0,00067% des hommes asiatiques portaient l'allèle 2R.
La modification épigénétique de l'expression du gène MAOA par méthylation joue probablement un rôle important chez les femmes. Une étude de 2010 a révélé que la méthylation épigénétique de la MAOA chez les hommes était très faible et avec peu de variabilité par rapport aux femmes, tout en ayant une héritabilité plus élevée chez les hommes que chez les femmes.
Protéine
Le gène code pour une protéine monomère qui partage une identité de séquence d' acides aminés à 70 % , ainsi que des plis de chaîne conservés et des structures de site de liaison à la flavine adénine dinucléotide (FAD), avec MAO-B. Cependant, MAO-A a une cavité monopartite d'environ 550 angströms , par rapport à la cavité bipartite de 290 angströms dans MAO-B. Néanmoins, les deux protéines adoptent des formes dimères lorsqu'elles sont liées à la membrane. Le domaine C-terminal de MAO-A forme des queues hélicoïdales qui sont responsables de la fixation de la protéine à la membrane mitochondriale externe (OMM). MAO-A contient des structures en boucle à l'entrée de son site actif .
Fonction
La MAO-A est un régulateur clé du fonctionnement normal du cerveau. C'est une flavoenzyme qui dégrade les neurotransmetteurs aminés , tels que la dopamine, la noradrénaline et la sérotonine, via une désamination oxydative . Il est fortement exprimé dans les cellules nerveuses et cardiaques et se localise dans la membrane mitochondriale externe . Son expression est régulée par les facteurs de transcription SP1, GATA2 et TBP via la voie CAMP en réponse à des stress tels que l' ischémie et l' inflammation . Une étude comportementale a suggéré un lien entre l'allèle 2R et une probabilité plus élevée de comportement violent chez les adolescents et les jeunes adultes, mais uniquement dans le contexte de l'alcoolisme, tandis qu'une autre n'a montré aucun lien avec un comportement antisocial ou un alcoolisme antisocial.
Signification clinique
Cancer
La MAO-A produit une amine oxydase, une classe d'enzymes connue pour affecter la cancérogenèse. Clorgyline , un inhibiteur de l' enzyme MAO-A, prévient l' apoptose dans un mélanome de cellules, in vitro. Le cholangiocarcinome supprime l'expression de la MAO-A, et les patients avec une expression de la MAO-A plus élevée avaient moins d'invasion d'organes adjacents et un meilleur pronostic et une meilleure survie.
Maladie cardiovasculaire
L'activité MAOA est liée à l' apoptose et aux dommages cardiaques lors d'une lésion cardiaque après une reperfusion ischémique .
Troubles comportementaux et neurologiques
Il existe une certaine association entre les formes à faible activité du gène MAOA et l' autisme . Des mutations du gène MAOA entraînent un déficit en monoamine oxydase, ou syndrome de Brunner . D' autres troubles associés à la MAO-A comprennent la maladie d'Alzheimer , l' agression , le trouble panique , le trouble affectif bipolaire , trouble dépressif majeur et le trouble d'hyperactivité avec déficit de l' attention . Les effets de la parentalité sur l'autorégulation chez les adolescents semblent être modérés par les « allèles de plasticité », parmi lesquels les allèles 2R et 3R de MAOA sont deux, avec « plus les hommes (mais pas les femmes) portent d'allèles de plasticité, plus -réglementation qu'ils ont manifestée sous, respectivement, des conditions parentales favorables et défavorables."
Dépression
Les taux de MAO-A dans le cerveau, mesurés par tomographie par émission de positons, sont élevés en moyenne de 34 % chez les patients atteints de trouble dépressif majeur . Les études d'association génétique examinant la relation entre les variantes MAOA à haute activité et la dépression ont produit des résultats mitigés, certaines études liant les variantes à haute activité à la dépression majeure chez les femmes, au suicide dépressif chez les hommes, à la dépression majeure et aux troubles du sommeil chez les hommes et au trouble dépressif majeur. chez les mâles comme chez les femelles.
D'autres études n'ont pas réussi à trouver une relation significative entre les variantes de haute activité du gène MAOA et le trouble dépressif majeur. Chez les patients atteints de trouble dépressif majeur, ceux avec des polymorphismes MAOA G/T (rs6323) codant pour la forme la plus active de l'enzyme ont une amplitude de réponse placebo significativement plus faible que ceux avec d'autres génotypes.
Comportement antisocial
Chez l'homme, une association entre l'allèle 2R de la région VNTR du gène et une augmentation de la probabilité de commettre un crime ou un acte de violence grave a été trouvée. L'allèle VNTR 2R de MAOA s'est avéré être un facteur de risque de délinquance violente, lorsqu'il est associé à des stress, c'est-à-dire des problèmes familiaux, une faible popularité ou un échec scolaire.
Un lien entre la version 3R du gène MAO-A et plusieurs types de comportement antisocial a été trouvé : les enfants maltraités avec des gènes provoquant des niveaux élevés de MAO-A étaient moins susceptibles de développer un comportement antisocial. Les allèles à faible activité MAO-A qui sont majoritairement l'allèle 3R en combinaison avec les abus subis pendant l'enfance ont entraîné un risque accru de comportement agressif à l'âge adulte, et les hommes avec l'allèle de faible activité MAOA étaient plus génétiquement vulnérables même à une discipline punitive comme prédicteur de comportement antisocial. Un taux élevé de testostérone, le tabagisme maternel pendant la grossesse, un faible niveau de vie matériel, le décrochage scolaire et un faible QI prédit un comportement violent sont associés aux hommes avec les allèles de faible activité. Selon une grande méta-analyse en 2014, l'allèle 3R avait un petit effet non significatif sur l'agressivité et le comportement antisocial, en l'absence d'autres facteurs d'interaction. En raison de préoccupations méthodologiques, les auteurs ne considèrent pas cela comme une preuve en faveur d'un effet.
Le gène MAO-A a été le premier gène candidat pour le comportement antisocial et a été identifié lors d'une « analyse génétique moléculaire d'une grande famille hollandaise multigénérationnelle et notoirement violente ». Une étude sur des prisonniers finlandais a révélé qu'un génotype MAOA-L (faible activité), qui contribue à un faible taux de renouvellement de la dopamine, était associé à un comportement extrêmement violent. Aux fins de l'étude, le « comportement extrêmement violent » a été défini comme au moins dix homicides, tentatives d'homicide ou coups et blessures commis.
Cependant, une grande étude d'association à l'échelle du génome n'a pas trouvé d'effets importants ou statistiquement significatifs du gène MAOA sur l'agression. Une GWAS distincte sur le trouble de la personnalité antisociale n'a pas non plus signalé d'effet significatif du MAOA. Une autre étude, tout en trouvant les effets d'une recherche de gènes candidats, n'a trouvé aucune preuve dans un grand GWAS. Une analyse distincte des études d'association à l'échelle du génome humain et du rat, des études de randomisation mandélienne et des analyses de la voie causale n'a pas non plus révélé de preuves solides de MAOA dans l'agression. Ce manque de réplication est prédit à partir des problèmes connus de la recherche sur les gènes candidats, qui peuvent produire de nombreux faux positifs importants.
L'agression et le « gène guerrier »
Les variantes à faible activité de la région du promoteur VNTR du gène MAO-A ont été appelées gène guerrier . Alors que presque tous les humains ont un gène MAO-A fonctionnel, un déficit en MAO-A a été observé dans au moins 5 familles atteintes du syndrome de Brunner .
Étant donné que la MAO-A dégrade les neurotransmetteurs aminés, les variantes génétiques pourraient affecter la personnalité ou le comportement d'une personne. Lorsqu'ils sont confrontés à l'exclusion sociale ou à l'ostracisme, les individus avec les variantes MAO-A à faible activité ont montré des niveaux d'agressivité plus élevés que les individus avec le gène MAO-A à activité élevée . La MAO-A à faible activité pouvait prédire de manière significative un comportement agressif dans une situation de provocation élevée, mais était moins associée à l'agressivité dans une situation de faible provocation. Les individus avec la variante à faible activité du gène MAO-A étaient tout aussi susceptibles que les participants avec la variante à activité élevée de riposter (en administrant de la sauce piquante à un adversaire) lorsque la perte était faible. Cependant, ils étaient plus susceptibles (75 % contre 62 %, sur un échantillon de 70) d'exercer des représailles et avec plus de force lorsque la perte était importante.
Les effets des gènes MAOA sur l'agression ont également été critiqués pour être fortement surestimés. En effet, le gène MAOA, même en conjonction avec l'adversité infantile, est connu pour avoir un très petit effet. La grande majorité des personnes ayant les allèles associés n'ont commis aucun acte de violence.
Implications légales
Lors d'un procès pénal en 2009 aux États-Unis, un argument basé sur une combinaison de « gène de guerrier » et d'antécédents de maltraitance d'enfants a été utilisé avec succès pour éviter une condamnation pour meurtre au premier degré et la peine de mort ; cependant, le meurtrier reconnu coupable a été condamné à 32 ans de prison.
Épigénétique
Des études ont établi un lien entre la méthylation du gène MAOA et la dépendance à la nicotine et à l'alcool chez les femmes. Un deuxième promoteur MAOA VNTR, P2, influence la méthylation épigénétique et interagit avec le fait d'avoir été victime de maltraitance d'enfants pour influencer les symptômes du trouble de la personnalité antisociale, uniquement chez les femmes.
Études animales
Un gène MAOA dysfonctionnel a été corrélé avec des niveaux d'agressivité accrus chez la souris, et a été corrélé avec des niveaux d'agressivité accrus chez l'homme. Chez la souris, un gène MAOA dysfonctionnel est créé par mutagenèse insertionnelle (appelée « Tg8 »). Tg8 est une souche de souris transgénique dépourvue d'activité enzymatique MAO-A fonctionnelle. Les souris dépourvues d'un gène MAOA fonctionnel présentaient une agression accrue envers les souris intruses.
Certains types d'agression présentés par ces souris étaient l'agression territoriale, l'agression prédatrice et l'agression induite par l'isolement. Les souris déficientes en MAO-A qui présentaient une agression accrue induite par l'isolement révèlent qu'un déficit en MAO-A peut également contribuer à une perturbation des interactions sociales. Des recherches menées chez l'homme et la souris soutiennent qu'une mutation ponctuelle non-sens dans le huitième exon du gène MAOA est responsable de l'agressivité impulsive due à un déficit complet en MAO-A.
Interactions
Facteurs de transcription
Un certain nombre de facteurs de transcription se lient à la région promotrice de MAO-A et régulent positivement son expression. Ceux-ci incluent : le facteur de transcription Sp1 , GATA2 et TBP .
Inducteurs
Les composés synthétiques qui régulent à la hausse l'expression de la MAO-A comprennent l' acide valproïque (Depakote)
Inhibiteurs
Les substances qui inhibent l'activité enzymatique de la MAO-A comprennent :
- Composés synthétiques
- Béfloxatone (MD370503)
- Brofaromine (Consonar)
- Cimoxatone
- Clorgyline (irréversible)
- Bleu de méthylène
- Minaprine (Cantor)
- Moclobémide (Aurorix, Manerix)
- Phénelzine (Nardil)
- Pirlindole (Pirazidol)
- Toloxatone (Humoryl)
- Tyrima (CX 157)
- Tranylcypromine (non sélective et irréversible)
- Produits naturels
- Sources à base de plantes
Voir également
- Monoamine oxydase B
- Inhibiteur de la monoamine oxydase - une classe de médicaments antidépresseurs qui bloquent ou inactivent une ou les deux isoformes de la MAO
Les références
Lectures complémentaires
- Rehan W, Sandnabba NK, Johansson A, Westberg L, Santila P (octobre 2015). « Les effets du génotype MAOA et les expériences d'enfance d'abus physiques et émotionnels sur le comportement agressif à l'âge adulte ». Psychologie nordique . 67 (4) : 301-12. doi : 10.1080/19012276.2015.1026922 . S2CID 146577097 .
- McDermott R, Tingley D, Cowden J, Frazzetto G, Johnson DD (février 2009). "Le gène de la monoamine oxydase A (MAOA) prédit l'agression comportementale suite à une provocation" . Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique . 106 (7) : 2118-23. Bibcode : 2009PNAS..106.2118M . doi : 10.1073/pnas.0808376106 . PMC 2650118 . PMID 19168625 .
- Edmondson DE, Binda C, Mattevi A (janvier 2004). « Les sites de liaison FAD des monoamines oxydases humaines A et B ». Neurotoxicologie . 25 (1–2) : 63–72. doi : 10.1016/S0161-813X(03)00114-1 . PMID 14697881 .
- Craig IW (mars 2007). « L'importance du stress et de la variation génétique dans l'agression humaine ». BioEssais . 29 (3) : 227-36. doi : 10.1002/bies.20538 . PMID 17295220 . S2CID 46059787 .
