Moclobémide - Moclobemide

Moclobémide

Donnée clinique
Appellations commerciales	Amira, Aurorix, Clobemix, Depnil, Manerix
AHFS / Drugs.com	Informations détaillées pour les consommateurs de Micromedex
Catégorie grossesse
Voies d' administration	Par la bouche
code ATC
Statut légal
Statut légal
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité	55-95% (augmente avec l'administration répétée)
Liaison protéique	50%
Métabolisme	Foie
Demi-vie d' élimination	1-2 heures, 4 heures (personnes âgées)
Excrétion	Rein , Fécal (<5%)
Identifiants
Nom IUPAC 4-chloro- N -(2-morpholin-4-yléthyl)benzamide
Numero CAS
CID PubChem
IUPHAR/BPS
Banque de médicaments
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Tableau de bord CompTox ( EPA )
Carte d'information de l'ECHA	100.163.935
Données chimiques et physiques
Formule	C 13 H 17 Cl N 2 O 2
Masse molaire	268,74  g·mol -1
Modèle 3D ( JSmol )
SOURIRE Clc1ccc(cc1)C(=O)NCCN2CCOCC2
InChI InChI=1S/C13H17ClN2O2/c14-12-3-1-11(2-4-12)13(17)15-5-6-16-7-9-18-10-8-16/h1-4H, 5-10H2,(H,15,17) Oui Clé : YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N Oui
NOui (qu'est-ce que c'est ?) (vérifier)

Le moclobémide (vendu sous les noms Amira , Aurorix , Clobemix , Depnil et Manerix ) est un inhibiteur réversible de la monoamine oxydase A (RIMA) principalement utilisé pour traiter la dépression et l'anxiété sociale . Il n'est pas approuvé pour une utilisation aux États-Unis, mais est approuvé dans d'autres pays occidentaux tels que le Canada, le Royaume - Uni et l' Australie ( TGA approuvé en décembre 2000). Il est produit par des filiales de la société pharmaceutique Hoffmann-La Roche . Initialement, Aurorix était également commercialisé par Roche en Afrique du Sud , mais a été retiré après l'expiration de ses droits de brevet et le Depnil de Cipla Medpro et le Clorix de Pharma Dynamic sont devenus disponibles à moitié prix.

Aucune augmentation significative de la pression artérielle ne se produit lorsque le moclobémide est associé à des amines telles que des aliments contenant de la tyramine ou des médicaments à base d'amines vasopressives, contrairement aux anciens inhibiteurs irréversibles et non sélectifs de la monoamine oxydase (IMAO), qui provoquent une augmentation sévère de la pression artérielle avec de tels combinaison. En raison de l'absence de déficiences anticholinergiques , cardiovasculaires , cognitives et psychomotrices, le moclobémide est avantageux chez les personnes âgées ainsi que chez les personnes atteintes de maladies cardiovasculaires.

Utilisations médicales

Les IMAO sélectifs réversibles tels que le moclobémide sont largement sous-prescrits en raison de l'idée fausse que les profils d'effets secondaires sont analogues à ceux des IMAO irréversibles et non sélectifs. On rapporte que les IMAO tels que le moclobémide ont un début d'action relativement rapide par rapport à d'autres classes de médicaments antidépresseurs, et ont une bonne tolérance à long terme en termes d'effets secondaires.

La tolérance ne semble pas se produire ; la recherche a montré que le moclobémide conserve ses propriétés thérapeutiques bénéfiques dans la dépression pendant au moins un an.

• Dépression unipolaire . Le moclobémide a démontré son efficacité et son efficacité dans le traitement et la gestion du trouble dépressif majeur , avec une réponse à la fois à la dépression endogène et non endogène ; en outre, le moclobémide a un début d'action rapide par rapport aux autres antidépresseurs et est significativement plus tolérable que les antidépresseurs tricycliques. En raison d'un très bon profil d'innocuité et d'une très faible incidence d'effets secondaires, le moclobémide est susceptible d'avoir un niveau élevé d'acceptabilité par les personnes souffrant de dépression. Des doses plus élevées (> 450 mg/jour) peuvent être plus efficaces dans la dépression sévère, tandis que les patients traités avec une dose plus faible ont tendance à moins bien répondre que ceux traités avec des antidépresseurs tricycliques .

La dépression psychotique , unipolaires dépression endogène , la dépression mélancolique , la dépression retardée , la dépression agitée et la dépression névrotique tous répondent à moclobémide. Tout comme la dépression atypique . On rapporte que la dépression endogène unipolaire a la meilleure réponse au traitement par moclobémide. Les personnes souffrant de dépression qui reçoivent du moclobémide sont deux fois plus susceptibles de s'améliorer sous moclobémide que sous placebo . Une préoccupation des effets indésirables des antidépresseurs est le dysfonctionnement sexuel; Cependant, le moclobémide s'est en fait avéré augmenter la libido et également améliorer l'érection, l'éjaculation et l'orgasme avec facultés affaiblies. La toxicité cardiovasculaire est un problème avec les antidépresseurs tels que les antidépresseurs tricycliques ainsi que les IMAO irréversibles ; lorsque la toxicité cardiovasculaire est préoccupante, les ISRS ou les IMAO réversibles tels que le moclobémide sont une option car ils manquent ou ont un niveau de toxicité cardiovasculaire significativement réduit en termes d'effet indésirable ainsi qu'en cas de surdosage.

L'efficacité du moclobémide dans la dépression agitée est équivalente à celle de l' imipramine et des antidépresseurs sédatifs tels que l' amitriptyline , la miansérine et la maprotiline . La réponse thérapeutique chez les individus dépressifs agités est similaire à celle observée dans la dépression non agitée ; cependant, des antécédents d'utilisation d'antidépresseurs réduisent les chances d'une réponse thérapeutique réussie. L'ajout d'une benzodiazépine au traitement par moclobémide ne s'est pas avéré bénéfique dans ce groupe de population. Le moclobémide provoque moins d'effets secondaires que l' imipramine . et il a une meilleure tolérance par rapport aux ATC .

• Dépression bipolaire . Bien qu'il ne soit généralement pas recommandé en monothérapie pour la dépression bipolaire (comme avec tous les antidépresseurs) dans un essai clinique, il est apparu (bien que la signification statistique à p = 0,05 n'ait pas été atteinte) comme si le moclobémide était aussi efficace que l' imipramine pour réduire les symptômes dépressifs, mais avait un risque significativement plus faible de provoquer un interrupteur maniaque. Ceci est conforme aux découvertes récentes selon lesquelles les IMAO en tant que classe sont supérieurs aux autres antidépresseurs (en termes à la fois de leur taux relativement faible de commutation maniaque et de leur efficacité) dans le traitement de la dépression bipolaire.
• Dysthymie ; Le moclobémide s'est avéré efficace dans le traitement et la gestion de ce trouble dépressif.
• Phobie sociale . Le moclobémide s'est avéré efficace pour le traitement du trouble d'anxiété sociale dans des essais cliniques contrôlés par placebo à court et à long terme. Le moclobémide est efficace mais pas aussi efficace que les IMAO irréversibles dans le traitement de la phobie sociale. Les avantages maximaux peuvent prendre de 8 à 12 semaines pour se manifester. Cependant, il existe un risque élevé d'échec du traitement s'il existe un trouble de consommation d'alcool comorbide . L' Australian Medicines Handbook répertorie la phobie sociale comme une indication acceptée mais pas autorisée. L'utilisation du moclobémide dans le traitement du trouble d'anxiété sociale a donné des résultats mitigés avec une tendance de réponse à des doses plus élevées (> 300 mg/j) par rapport au placebo.

• Arrêt du tabac . Le moclobémide a été testé chez de gros fumeurs dépendants par rapport à un placebo sur la base de la théorie selon laquelle le tabagisme pourrait être une forme d'automédication de la dépression majeure , et le moclobémide pourrait donc aider à augmenter les taux d'abstinence en raison du moclobémide imitant les effets inhibiteurs de la MAO-A de la fumée de tabac. . Le moclobémide a été administré pendant 3 mois puis arrêté ; au suivi de 6 mois, il a été constaté que ceux qui avaient pris du moclobémide pendant 3 mois avaient un taux d'abandon beaucoup plus élevé que ceux du groupe placebo. Cependant, à 12 mois de suivi, la différence entre le groupe placebo et le groupe moclobémide n'était plus significative.
• Trouble panique . Le moclobémide est utile dans le traitement et la gestion du trouble panique. Le trouble panique est mentionné comme une indication acceptée mais non autorisée dans l'Australian Medicines Handbook.
• TDAH . Deux petites études évaluant les avantages du moclobémide chez les personnes atteintes de trouble déficitaire de l'attention ont révélé que le moclobémide produisait des résultats favorables.
• Fibromyalgie , le moclobémide s'est avéré améliorer la douleur et le fonctionnement chez ce groupe de personnes.
• Migraine . Le moclobémide s'est révélé efficace dans le traitement de la migraine et des céphalées de tension chroniques .

Semblable à d'autres IMAO, les IMAO réversibles tels que le moclobémide peuvent également être efficaces dans une gamme d'autres troubles psychiatriques. Les bouffées vasomotrices de la ménopause peuvent également répondre au moclobémide. Le moclobémide peut également être bénéfique pour certains patients atteints de la maladie de Parkinson en prolongeant et en renforçant les effets de la L-dopa .

Dans les études d'efficacité pour le traitement du trouble dépressif majeur, le moclobémide s'est avéré significativement plus efficace que le placebo, aussi efficace que les antidépresseurs tricycliques (ATC) et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), et un peu moins efficace que l'ancien, irréversible IMAO phénelzine et tranylcypromine . En termes de tolérance, cependant, le moclobémide s'est avéré comparable aux ISRS et mieux toléré que les ATC et les IMAO plus anciens. Il existe des preuves que le moclobémide seul ou en association avec d'autres antidépresseurs tels que les ISRS est également efficace pour la dépression résistante au traitement et que l'association peut être administrée sans développer de syndrome sérotoninergique ; cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires avant qu'une telle combinaison puisse être recommandée. Des études de suivi montrent que l'utilisation continue d'antidépresseurs conduit à une amélioration continue de la dépression au fil du temps ; et ont également démontré que le moclobémide conserve son efficacité thérapeutique en tant qu'antidépresseur pendant au moins un an. Cette efficacité à long terme est équivalente à celle observée avec les autres classes d'antidépresseurs.

Les personnes sous IMAO irréversibles doivent arrêter ces antidépresseurs deux semaines avant l'anesthésie générale, cependant, l'utilisation du moclobémide en raison de sa nature réversible, permettrait à ces patients de poursuivre éventuellement le traitement antidépresseur.

Un test de suppression à la dexaméthasone (DST) et un test plasmatique et urinaire de méthoxyhydroxyphénylglycol (MHPG) peuvent être utilisés pour estimer qui est susceptible de répondre au traitement antidépresseur moclobémide.

Grossesse et allaitement

Les doses de moclobémide dans le lait maternel sont très faibles (0,06 % de moclobémide étant récupéré dans le lait maternel) et il a donc été conclu que le moclobémide est peu susceptible d'avoir un effet indésirable sur un bébé allaité.

Enfants

L'utilisation chez les enfants n'est pas recommandée car les données sont insuffisantes pour évaluer leur sécurité et leur efficacité chez ces patients.

Âgé

Les IMAO réversibles tels que le moclobémide peuvent présenter des avantages dans le traitement de la dépression associée à la maladie d'Alzheimer en raison de son effet sur la noradrénaline. Il a été constaté que les troubles cognitifs s'améliorent chez les personnes atteintes de démence lorsque la dépression est traitée avec du moclobémide. En raison de son profil d'innocuité supérieur, le moclobémide a été recommandé comme agent de première intention pour le traitement de la dépression chez les personnes âgées. En raison du profil d'effets secondaires du moclobémide, il peut être une meilleure option pour ce sous-groupe de personnes que les autres antidépresseurs. La recherche a trouvé des preuves que le moclobémide peut être capable de contrer les troubles cognitifs induits par les anticholinergiques (Scopolamine) faisant ainsi du moclobémide un bon choix dans la dépression chez les personnes âgées et les personnes atteintes de démence.

Effets indésirables

L'incidence des événements indésirables n'est pas corrélée avec l'âge; cependant, les événements indésirables surviennent plus souvent chez les femmes que chez les hommes. Le moclobémide est considéré comme un antidépresseur généralement sûr et, en raison de son profil d'effets secondaires favorable, il peut être considéré comme un antidépresseur thérapeutique de première intention. Les effets secondaires du moclobémide sont exceptionnellement faibles, l' insomnie , les maux de tête et les étourdissements étant les effets secondaires les plus fréquemment signalés au cours des premières étapes du traitement par le moclobémide. De nombreux antidépresseurs ont un effet indésirable sur la fonction sexuelle ; cependant, le traitement avec le moclobémide s'est avéré améliorer la fonction sexuelle. Le moclobémide n'a aucun effet néfaste sur les capacités cognitives, il n'y a donc aucune altération de la thérapie au moclobémide sur la mémoire, les fonctions d'attention et la capacité de conduire un véhicule à moteur n'est affectée négativement. Le moclobémide, même à fortes doses de 600 mg, n'altère pas l'aptitude à conduire un véhicule à moteur. La tolérance du moclobémide est similaire chez les femmes et les hommes et il est également bien toléré chez les personnes âgées. Le moclobémide s'est avéré supérieur aux antidépresseurs tricycliques et irréversibles IMAO en termes d'effets secondaires, car il ne provoque pas d' effets indésirables anticholinergiques , sédatifs ou cardiovasculaires et ne provoque pas de prise de poids.

Contrairement aux IMAO irréversibles, il n'y a aucune preuve de toxicité hépatique avec le moclobémide. Le moclobémide a un profil d'efficacité similaire par rapport aux autres antidépresseurs tout en étant supérieur aux IMAO classiques et aux tricycliques en termes de tolérance et de profil de sécurité. Le moclobémide a peu d'effet sur les fonctions psychomotrices . D'autres effets secondaires incluent des nausées, des insomnies, des tremblements et des étourdissements; l'hypotension orthostatique (vertiges en position debout) est rare, même chez les personnes âgées. La toxicité comportementale ou d'autres troubles liés à la vie quotidienne ne se produisent pas avec le moclobémide, sauf qu'à des doses de 400 mg ou plus, le temps de réaction périphérique peut être altéré. Un œdème périphérique a été associé au moclobémide.

La plupart des effets secondaires sont transitoires et disparaissent dans les 2 semaines suivant le traitement. Une fatigue grave , des maux de tête, de l'agitation, de la nervosité et des troubles du sommeil ont été décrits comme des effets secondaires du traitement par moclobémide. Une aggravation paradoxale de la dépression a été rapportée chez certaines personnes dans plusieurs études, et des cas de suicide ou d'idées suicidaires ont été rapportés comme un effet indésirable rare du moclobémide. Globalement, les antidépresseurs diminuent le risque de suicide. On pense que le moclobémide n'a que de petits effets proconvulsivants; cependant, des convulsions peuvent survenir dans de rares cas. Il a été rapporté que l' hypertension se produit très rarement avec le traitement par moclobémide.

Le moclobémide est relativement bien toléré. Les effets indésirables potentiels et leurs incidences respectives sont les suivants :

Effets indésirables fréquents (> 1 % d'incidence)

• La nausée
• Bouche sèche
• Constipation
• La diarrhée
• Insomnie
• Vertiges
• Anxiété
• Agitation

Effets indésirables peu fréquents/rares (<1%)

Contre-indications

Éviter l'utilisation dans :

• États confusionnels
• Trouble bipolaire (bien qu'il semble moins probable que l'imipramine de provoquer un changement maniaque)
• Phéochromocytome

et la prudence est recommandée dans :

• Patients agités/excités
• Thyrotoxicose

Interactions

Drogue

Le moclobémide a moins d'interactions que les IMAO irréversibles. Cependant, la cimétidine provoque une augmentation significative des taux de moclobémide et, par conséquent, si l'association est utilisée, des doses plus faibles de moclobémide ont été recommandées. Il y a peu d'augmentation des effets de l'alcool lorsqu'il est combiné avec le moclobémide et, en fait, le moclobémide provoque une réduction des déficiences liées à l'alcool. Le moclobémide interagit également avec la péthidine/mépéridine et le dextropropoxyphène . L'éphédrine en association avec le moclobémide augmente le risque d'effets indésirables cardiovasculaires. Le moclobémide est également susceptible d'interagir avec la warfarine . L'association de moclobémide avec des médicaments sympathomimétiques sur ordonnance ou en vente libre n'est pas recommandée en raison du potentiel d'interactions médicamenteuses importantes.

Un syndrome sérotoninergique a été signalé lorsque le moclobémide a été pris en association avec d'autres médicaments augmentant la sérotonine; cependant, en raison de l'inhibition réversible de la MAO par le moclobémide, le syndrome sérotoninergique est significativement moins susceptible de se produire avec le moclobémide qu'avec les anciens IMAO irréversibles. Un syndrome sérotoninergique a été signalé lorsque la trazodone a été brusquement remplacée par du moclobémide. Prendre en même temps ou commencer le moclobémide trop tôt après l'arrêt de la clomipramine , ou d'autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, tels que les ISRS, peut entraîner le développement d'un syndrome sérotoninergique. Les IRSN , tels que la venlafaxine en association avec le moclobémide, ont également été associés au syndrome sérotoninergique. La cimétidine provoque un doublement des taux plasmatiques de moclobémide dans le plasma. Les taux plasmatiques sanguins de trimipramine et de maprotiline et éventuellement d'autres antidépresseurs tricycliques augmentent lorsqu'ils sont utilisés en association avec le moclobémide et peuvent nécessiter des ajustements posologiques si l'association est utilisée pour la dépression résistante au traitement. L'élimination du zolmitriptan est réduite par le moclobémide et si l'association est utilisée, une réduction de la posologie du zolmitriptan est recommandée. Le moclobémide réduit le métabolisme du dextrométhorphane . Le moclobémide peut diminuer le métabolisme du diazépam, de l'oméprazole, du proguanil, du propranolol et d'autres en raison de l'inhibition du CYP2C19.

Diététique

Les IMAO irréversibles peuvent provoquer des effets secondaires désagréables et parfois dangereux comme des crises hypertensives après la prise d'aliments ou de boissons contenant des amines sympathomimétiques à action indirecte comme la tyramine . C'est ce que l'on appelle parfois « l'effet fromage ». Ces effets secondaires sont dus à une inhibition irréversible de la MAO dans l'intestin et les neurones vasomoteurs. Cependant, les antidépresseurs IMAO réversibles tels que le moclobémide ont un profil d'effets secondaires très différent à cet égard. La liaison réversible à la MAO-A par le moclobémide permet à des amines telles que la tyramine de déplacer le moclobémide de la MAO-A, permettant son métabolisme et éliminant le risque d'une crise hypertensive qui se produit avec une inhibition irréversible de la MAO. Sur 2 300 personnes dans plusieurs essais cliniques qui ont été traitées avec du moclobémide à des doses allant jusqu'à 600 mg sans restriction alimentaire, aucune n'a présenté de réaction hypertensive à médiation par la tyramine . L'effet vasopresseur du moclobémide étant si faible, les restrictions alimentaires ne sont pas nécessaires chez les personnes suivant un régime alimentaire normal, contrairement aux IMAO irréversibles. Cependant, certains fromages rares qui ont un taux élevé de tyramine peuvent éventuellement provoquer un effet presseur et nécessitent de la prudence. La potentialisation de l'effet vasopresseur de la tyramine par le moclobémide n'est que d'un septième à un dixième de celle des IMAO irréversibles. Afin de minimiser cette potentialisation, l'administration postprandiale (prise après les repas) de moclobémide est recommandée. L'utilisation combinée de moclobémide et de sélégiline nécessite des restrictions alimentaires car l'association peut entraîner une sensibilité accrue à l'effet vasopresseur des aliments contenant de la tyramine.

Alors que le moclobémide ou l'inhibiteur sélectif irréversible de la MAO-B sélégiline pris seul a très peu d'effet vasopresseur et ne nécessite aucune restriction alimentaire, l'association de séligiline et de moclobémide entraîne une amélioration significative de l'effet vasopresseur et une telle association nécessite une restriction alimentaire d'aliments contenant grandes quantités de tyramine . L'association du moclobémide et d'un inhibiteur réversible de la MAO-B nécessite des restrictions alimentaires en tyramine.

Surdosage

Le moclobémide est considéré comme moins toxique en cas de surdosage que les antidépresseurs plus anciens, tels que les antidépresseurs tricycliques et les IMAO irréversibles et non sélectifs, ce qui en fait un antidépresseur plus sûr chez les personnes âgées ou les personnes souffrant de troubles physiques. Sur les 18 personnes qui ont fait une surdose de moclobémide au cours des essais cliniques, toutes se sont complètement rétablies et le moclobémide a été jugé sans danger pour les patients hospitalisés et ambulatoires. Les intoxications au moclobémide en monothérapie sont généralement bénignes; cependant, lorsqu'il est combiné avec des antidépresseurs tricycliques ou ISRS, le surdosage est beaucoup plus toxique et potentiellement mortel. Le moclobémide est préféré par les médecins pour les patients à risque de suicide, en raison de la faible toxicité du moclobémide en cas de surdosage. Les patients présentant des intoxications mixtes (par exemple avec d'autres médicaments actifs sur le SNC) peuvent présenter des symptômes graves ou potentiellement mortels et doivent être hospitalisés. Le traitement est en grande partie symptomatique et doit viser le maintien des fonctions vitales.

Retrait et tolérance

Les symptômes de sevrage semblent être très rares avec le moclobémide par rapport aux autres antidépresseurs ; un seul rapport de symptômes pseudo-grippaux relativement bénins persistant pendant 7 jours après une réduction rapide du traitement par moclobémide à haute dose a été rapporté chez un patient. Le retrait du moclobémide provoque un rebond du sommeil paradoxal.

Le moclobémide ne semble pas empêcher les symptômes de sevrage des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine .

Il est recommandé d'arrêter progressivement le moclobémide afin de minimiser les effets secondaires (par exemple, retour rapide de l'affection traitée et/ou apparition de symptômes de sevrage). Une tolérance aux effets thérapeutiques a été rapportée chez un petit nombre d'utilisateurs d'IMAO dont le moclobémide.

Pharmacologie

Une image de comprimés à 150 mg du médicament IMAO réversible moclobémide, nom de marque Aurorix.

Le moclobémide est un benzamide , dérivé de la morpholine , qui agit pharmacologiquement comme un inhibiteur sélectif et réversible de la monoamine oxydase-A (RIMA), un type d'inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), et augmente les taux de noradrénaline (noradrénaline), de dopamine et surtout la sérotonine dans les cellules neuronales ainsi que dans les vésicules synaptiques ; les niveaux extracellulaires augmentent également, ce qui entraîne une stimulation accrue des récepteurs de monoamine et une suppression du sommeil paradoxal , une régulation négative des récepteurs bêta-3 adrénergiques . Une dose unique de 300 mg de moclobémide inhibe 80 % de la monoamine oxydase-A (MAO-A) et 30 % de la monoamine oxydase-B (MAO-B), bloquant la décomposition de la noradrénaline, de la sérotonine et, dans une moindre mesure, de la dopamine. Il existe également des preuves que le moclobémide possède des propriétés neuroprotectrices dans des modèles de rongeurs. Il n'y a pas d'effet cumulatif du moclobémide au niveau central lorsqu'il est pris à long terme. Avec l'utilisation à long terme du moclobémide, il y a une régulation négative significative des récepteurs B-adrénergiques . L'administration unique ou répétée de 100 à 300 mg de moclobémide entraîne une réduction des métabolites désaminés des amines tels que l'acide 3,4-dihydroxyphénylacétique , le 3,4-dihydroxyphényléthylglycol ainsi que le 5-HIAA . L'excrétion d' acide homovanillique et d' acide vanillylmandélique par l'urine est également réduite. Il existe également une augmentation temporaire de la prolactine lors de la prise initiale de 100 à 300 mg de moclobémide. La L-dihydroxyphénylalanine est également réduite. L'inhibition du métabolite de la sérotonine est moins prononcée que celle du métabolite de la noradrénaline, ce qui suggère qu'il existe d'autres voies métaboliques majeures pour la sérotonine autres que la MAO-A.

Il a été décrit comme un « inhibiteur de liaison lente », dans lequel les changements de conformation du moclobémide ou de l'enzyme en MAO-A forment lentement un complexe plus étroitement lié, entraînant l'inhibition non compétitive de la MAO par le moclobémide. Avec une administration trois fois par jour, l'inhibition de la MAO-A était relativement constante avec le moclobémide. L'inhibition de la MAO du moclobémide dure environ 8 à 10 heures et disparaît complètement 24 heures après l'administration. L'inhibition de la MAO-A par le moclobémide est 10 fois plus puissante que les IMAO irréversibles phénelzine et approximativement équivalente à la tranylcypromine et à l' isocarboxazide .

Le moclobémide augmente les niveaux de monoamines extracellulaires et diminue les niveaux de leurs métabolites dans le cerveau des rats; la tolérance à ces effets ne semble pas se produire avec l'utilisation chronique de moclobémide. Le moclobémide est dépourvu d' effets anticholinergiques et les troubles cognitifs peuvent être améliorés par le moclobémide. Le moclobémide supprime la libération non stimulée de certaines cytokines pro-inflammatoires qui seraient impliquées dans la physiopathologie de la dépression majeure et stimule la libération de cytokines anti-inflammatoires. Le traitement à long terme avec le moclobémide conduit à une augmentation de la liaison de l' adénosine monophosphate cyclique (AMPc) à la protéine kinase dépendante de l' AMPc (PKA).

Le moclobémide n'a aucun lien chimique avec les antidépresseurs IMAO irréversibles et n'a qu'un très faible effet vasopresseur de la tyramine administrée par voie orale . Chez l'homme, les métabolites n-oxydes du moclobémide et du moclobémide lui-même sont les composés qui produisent la plus grande partie de l'inhibition de la MAO-A ; les autres métabolites sont significativement moins puissants que le composé d'origine.

Chez les personnes en bonne santé, le moclobémide a un effet suppresseur relativement faible sur le sommeil paradoxal ; en revanche, les personnes déprimées qui ont été traitées au moclobémide présentent progressivement une amélioration du sommeil sur une période de 4 semaines, avec une augmentation du sommeil à mouvements oculaires non rapides (NREM) de stade 2 et du sommeil à mouvements oculaires rapides (REM). Il y a eu des résultats contradictoires en ce qui concerne le moclobémide modifiant les niveaux de cortisol et si le moclobémide augmente les niveaux d' hormone de croissance . Les niveaux de testostérone augmentent de manière significative avec l'utilisation à long terme du moclobémide chez les hommes déprimés.

Le moclobémide possède également des propriétés neuroprotectrices dans ses effets anti- hypoxie ou anti- ischémie démontrés ; il est possible que le moclobémide possède des propriétés de neuro-sauvetage similaires à celles de la sélégiline , cependant, des recherches sont nécessaires pour le déterminer. Il a également été démontré dans une étude de recherche à dose unique que le moclobémide possède des propriétés antinociceptives .

La MAO plaquettaire est de la MAO-B et celle-ci n'est inhibée que dans une faible mesure chez l'homme ; l'inhibition est due à de faibles niveaux de métabolites du moclobémide qui ont des propriétés d'inhibition de la MAO-B. Le moclobémide a été signalé comme un inhibiteur mixte de la MAO-A/MAO-B chez le rat, mais chez l'homme, il a été signalé qu'il s'agit d'un inhibiteur de la MAO-A pur, bloquant la décomposition de la noradrénaline, de la sérotonine et, dans une moindre mesure, de la dopamine. . Aucune inhibition de la recapture d'aucun des neurotransmetteurs ne se produit. L'action pharmacodynamique englobe l'activation, l'élévation de l'humeur et l'amélioration des symptômes tels que la dysphorie , la fatigue et les difficultés de concentration. La durée et la qualité du sommeil peuvent être améliorées. Dans le traitement de la dépression, l'effet antidépresseur devient souvent évident au cours de la première semaine de traitement (plus tôt que ce qui est généralement observé avec les ATC/ISRS).

L'inhibition de la MAO revient complètement à la normale après 24 heures, ce qui permet de passer à un autre antidépresseur dans les 24 heures suivant la dernière prise de moclobémide.

Pharmacocinétique

Chez l'homme, le moclobémide est rapidement et presque complètement absorbé et totalement métabolisé par le foie. Les concentrations plasmatiques maximales se produisent 0,3 à 2 heures après l'administration orale. La biodisponibilité augmente au cours de la première semaine de traitement de 60 % à 80 % et plus. La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures. Il est modérément lié aux protéines plasmatiques, en particulier à l' albumine . Cependant, la courte demi-vie de disposition augmente quelque peu après des doses répétées; Le moclobémide a une demi-vie d'élimination intermédiaire pour la clairance systémique et un volume de distribution intermédiaire . Malgré sa courte demi-vie, l'action pharmacodynamique d'une dose unique persiste pendant environ 16 heures. Le médicament est presque complètement métabolisé dans le foie; c'est un substrat du CYP2C19 et un inhibiteur du CYP2C19 , du CYP2D6 et du CYP1A2 . Moins de 1 pour cent du médicament est excrété sous forme inchangée; 92 pour cent du médicament métabolisé sont excrétés dans les 12 premières heures. Les principaux métabolites sont le N-oxyde Ro 12-5637 formé via la N-oxydation de la morpholine et le dérivé lactame Ro 12-8095 formé via la C-oxydation de la morpholine ; les métabolites actifs ne se trouvent qu'à l'état de traces. Le médicament inchangé (moins de 1 %) ainsi que les métabolites sont excrétés par voie rénale (dans l'urine). La principale voie de dégradation du moclobémide est l'oxydation. Environ 44 pour cent du médicament est perdu en raison de l' effet de premier passage à travers le foie. L'âge et la fonction rénale n'affectent pas la pharmacocinétique du moclobémide. Cependant, les patients présentant une fonction hépatique significativement réduite nécessitent des réductions de dose en raison du ralentissement significatif du métabolisme du moclobémide. La nourriture ralentit l'absorption mais n'affecte pas la biodisponibilité du moclobémide.

Les concentrations à l'état d'équilibre sont établies après une semaine. Il a été suggéré que les changements de dose ne devraient pas être effectués avec un intervalle de moins d'une semaine. Le moclobémide a une bonne pénétration à travers la barrière hémato-encéphalique avec des pics plasmatiques dans le système nerveux central survenant 2 heures après l'administration.

Toxicologie animale

• Toxicité aiguë : Les valeurs de DL ₅₀ orale chez la souris et le rat sont assez élevées, indiquant un large index thérapeutique . La DL ₅₀ pour les souris est de 730 mg/kg et pour les rats de 1 300 mg/kg. Chez le chien , des doses supérieures à 300 mg/kg ont entraîné des vomissements , une salivation , une ataxie et une somnolence .
• Toxicité chronique : Dans une étude de 18 mois chez le rat avec 10 mg/kg aucun signe de toxicité chronique n'a été noté, avec 50 mg/kg et 250 mg/kg seulement une légère perte de poids, et avec 250 mg/kg légèrement augmenté Phosphatase alcaline et Gamma-GT . Des études chez le chien n'ont révélé aucune toxicité pertinente pour l'homme. Aucune preuve d'une possible toxicité hépatique ou cardiovasculaire n'a été trouvée.

Histoire

Des antidépresseurs IMAO irréversibles ont été découverts accidentellement dans les années 1950, mais leur popularité a diminué à mesure que leur toxicité, en particulier leurs interactions alimentaires dangereuses, est devenue apparente et que des antidépresseurs tricycliques rivaux ont été découverts. Les IMAO réversibles ont été développés dans l'espoir qu'ils exerceraient une efficacité dans les troubles dépressifs mais avec moins de toxicité des composés irréversibles plus anciens ; La découverte et la commercialisation du moclobémide ont suscité un regain d'intérêt pour les IMAO en raison de l'absence d' interactions alimentaires dangereuses avec la tyramine et d'effets antidépresseurs puissants. En 1992, le moclobémide a été lancé sur les marchés mondiaux. Le moclobémide a été le premier inhibiteur réversible de la MAO-A à être largement commercialisé. Le moclobémide ainsi que d'autres antidépresseurs plus récents tels que les ISRS ont entraîné des changements dans les modes de prescription et élargi les options de traitement pour la gestion des troubles dépressifs.

Lorsque le moclobémide a été découvert en 1972 en Suisse, il a d'abord été émis l'hypothèse d'être un antilipémiant ou un antibiotique, mais les dépistages ont été négatifs. La recherche de ses qualités antidépressives, basée sur des tests anticholinergiques, s'est également avérée négative et le moclobémide a alors été suspecté d'être un antipsychotique avant que ses qualités d'inhibition spécifiques et réversibles de la MAO-A ne soient détectées. Après l'établissement de son absence d'interférence pertinente avec la réponse à la pression de la tyramine, des essais cliniques ont été lancés en 1977 et d'autres essais ont confirmé la large activité antidépressive des RIMA. Il a d'abord été approuvé au Royaume-Uni et en Europe en tant que premier inhibiteur réversible et sélectif de la MAO-A et est maintenant approuvé dans plus de 50 pays à travers le monde. Des recherches ultérieures ont révélé que le moclobémide est bien toléré chez les patients âgés et bien supérieur aux antidépresseurs tricycliques en termes d'effets secondaires, de tolérance et de surdosage. En ce qui concerne l'efficacité dans le traitement de la dépression, le moclobémide s'est avéré aussi efficace que toutes les principales classes de médicaments antidépresseurs. Il n'y a pas besoin de restrictions alimentaires contrairement aux personnes sous IMAO irréversibles et à part une interaction importante avec d'autres agents augmentant la sérotonine tels que les ISRS et la péthidine, il y a peu d'interactions médicamenteuses sérieuses et en raison de ces avantages, le moclobémide est devenu considéré comme un complément bénéfique. à « l'arsenal de prescription » médical. De plus, le moclobémide s'est avéré, contrairement à la plupart des autres antidépresseurs sur le marché, améliorer réellement tous les aspects de la fonction sexuelle. C'est le seul IMAO réversible utilisé en pratique clinique. Le fait que les propriétés pharmacocinétiques du moclobémide ne soient pas modifiées par l'âge, que la cognition soit améliorée chez les personnes âgées et que le moclobémide ait un faible potentiel d'interactions alimentaires et médicamenteuses a ouvert une nouvelle voie pour le traitement du trouble dépressif majeur . En raison d'un manque d'incitations financières, telles que les coûts de réalisation des essais nécessaires pour obtenir l'approbation, le moclobémide n'est pas disponible sur le marché pharmaceutique américain. En 2016, le moclobémide a été arrêté au Brésil pour des raisons commerciales.

Société et culture

Marques

Il est vendu sous de nombreux noms commerciaux dans le monde entier.

Les références

Lectures complémentaires

• Informations scientifiques sur Aurorix (allemand)
• Résumé de la substance PubChem : Moclobemide National Center for Biotechnology Information.