Synthèse Robinson-Gabriel - Robinson–Gabriel synthesis
La synthèse Robinson-Gabriel est une réaction organique dans laquelle un 2-acylamino cétone intramoléculaire réagit , suivie d'une déshydratation pour donner un oxazole . Un agent cyclodéshydratant est nécessaire pour catalyser la réaction. Il porte le nom de Sir Robert Robinson et Siegmund Gabriel qui ont décrit la réaction en 1909 et 1910, respectivement.
Les matériaux indiquant la 2-acylamino-cétone peuvent être synthétisés en utilisant la réaction de Dakin-West .
Mécanisme de réaction
La protonation de la fraction céto ( 1 ) est suivie d'une cyclisation ( 2 ) et d'une déshydratation ( 3 ), le cycle oxazole est moins basique que la 2-acylamidocétone de départ et peut donc être facilement neutralisé ( 4 ). Des études de marquage ont déterminé que l' oxygène de l' amide est le plus basique de Lewis et est donc celui inclus dans l'oxazole.
Modifications
Récemment, une version en phase solide de la synthèse Robinson-Gabriel a été décrite. La réaction nécessite que l'anhydride trifluoroacétique soit utilisé comme agent de cyclodéshydratation dans un solvant éthéré et que la 2-acylamidocétone soit liée par l'atome d'azote à un lieur de type benzhydrylique.
Une synthèse orientée vers la diversité à un seul pot a été développée via une synthèse de Friedel-Crafts /Robinson-Gabriel en utilisant un modèle général d'oxazolone. La combinaison de chlorure d'aluminium en tant qu'acide de Friedel-Craft Lewis et d'acide trifluorométhanesulfonique en tant qu'agent cyclodéshydratant de Robinson-Gabriel a été déterminée pour générer les produits souhaités.
Une extension populaire de la cyclodéshydratation Robinson-Gabriel a été rapportée par Wipf et al. pour permettre la synthèse d'oxazoles substitués à partir de dérivés d' acides aminés facilement disponibles . Ceci est réalisé par l'oxydation des chaînes latérales des -cétoamides avec le réactif de Dess-Martin suivie de la cyclodéshydratation des intermédiaires β-cétoamides avec de la triphénylphosphine, de l'iode et de la triéthylamine.
De plus, une synthèse couplée Ugi et Robinson-Gabriel a été rapportée, commençant par les réactifs Ugi et se terminant par un noyau d'oxazole dans la molécule. L'oxazole est formé à partir de l'intermédiaire Ugi, idéal pour subir une cyclodéshydratation Robinson-Gabriel avec de l'acide sulfurique.
Agents cyclodéshydratants
De nombreux agents cyclodéshydratants ont été découverts pour être utiles dans la synthèse Robinson-Gabriel. Historiquement, l'agent de déshydratation est l'acide sulfurique concentré . À ce jour, il a été démontré que la réaction se déroule avec divers autres agents, notamment le pentachlorure de phosphore , le pentoxyde de phosphore , le chlorure de phosphoryle , le chlorure de thionyle , l'acide phosphorique-anhydride acétique , l'acide polyphosphorique et le fluorure d'hydrogène anhydre, entre autres.
Applications
Les oxazoles se sont avérés être des sous-structures communes dans plusieurs composés naturellement isolés et ont ainsi attiré l'attention de la communauté chimique et pharmaceutique. La synthèse Robinson-Gabriel a été utilisée au cours de plusieurs études portant sur des molécules incorporant un oxazole, parmi lesquelles le Diazonamide A, le Diazonamide B, les complexes bis-phosphine platine (II), Mycalolide A, (−)-Muscoride A.
Éric Biron et al. ont développé une synthèse en phase solide de peptides à base de 1,3-oxazole sur une phase solide à partir de dipeptides par oxydation de la chaîne latérale suivie de la cyclodéshydratation de Wipf et Miller des β-cétoamides décrite ci-dessus.
Lilly Research Laboratories a divulgué la structure d'un double agoniste PPARα/γ décrit qui a un impact bénéfique possible sur le diabète de type 2. La cyclodéshydratation Robinson-Gabriel est la deuxième partie d'une synthèse à deux réactions de l'agoniste. Commençant par des esters β d'acide aspartique subissant une acylation pour différencier le premier substituant, lié au carbone-2, suivi de la conversion de Dakin-West en céto-amide pour introduire le deuxième substituant, et se terminant par la cyclodéshydratation Robinson-Gabriel à 90°C pendant 30 minutes avec de l'oxychlorure de phosphore dans du DMF ou de l'acide sulfurique catalytique dans de l'anhydride acétique .