Transition épithéliale-mésenchymateuse - Epithelial–mesenchymal transition
| Transition épithéliale-mésenchymateuse | |
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 Schéma montrant la transition épithéliale-mésenchymateuse
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| Des détails | |
| Précurseur | endoderme |
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| Engrener | D058750 |
| Terminologie anatomique | |
La transition épithéliale-mésenchymateuse ( TEM ) est un processus par lequel les cellules épithéliales perdent leur polarité cellulaire et leur adhérence cellule-cellule, et acquièrent des propriétés migratrices et invasives pour devenir des cellules souches mésenchymateuses ; ce sont des cellules stromales multipotentes qui peuvent se différencier en une variété de types cellulaires. EMT est essentiel pour de nombreux processus de développement, y compris la formation du mésoderme et la formation du tube neural . Il a également été démontré que l'EMT se produit dans la cicatrisation des plaies , dans la fibrose des organes et dans l'initiation de métastases dans la progression du cancer.
introduction
La transition épithéliale-mésenchymateuse a été reconnue pour la première fois comme une caractéristique de l'embryogenèse par Betty Hay dans les années 1980. EMT, et son processus inverse, MET ( transition mésenchymateuse-épithéliale ) sont essentiels pour le développement de nombreux tissus et organes dans l'embryon en développement, et de nombreux événements embryonnaires tels que la gastrulation , la formation de crête neurale , la formation de valves cardiaques , le développement secondaire du palais et la myogenèse . Les cellules épithéliales et mésenchymateuses diffèrent par leur phénotype et leur fonction, bien que les deux partagent une plasticité inhérente. Les cellules épithéliales sont étroitement reliés entre eux par des jonctions serrées , des jonctions et des jonctions adhérentes , ont une apico-basale polarité , la polarisation du cytosquelette d'actine et sont liés par une lamina basale à leur surface de base. Les cellules mésenchymateuses, en revanche, n'ont pas cette polarisation, ont une morphologie en forme de fuseau et n'interagissent entre elles que par des points focaux. Les cellules épithéliales expriment des niveaux élevés de E-cadhérine , tandis que les cellules mésenchymateuses expriment celles de N-cadhérine , de fibronectine et de vimentine . Ainsi, l'EMT entraîne de profonds changements morphologiques et phénotypiques dans une cellule.
Sur la base du contexte biologique, l'EMT a été classée en 3 types : développement (Type I), fibrose et cicatrisation (Type II) et cancer (Type III).
Inducteurs
La perte d' E-cadhérine est considérée comme un événement fondamental en EMT. De nombreux facteurs de transcription (TF) qui peuvent réprimer la E-cadhérine directement ou indirectement peuvent être considérés comme des EMT-TF (EMT inducing TFs). SNAI1 /Snail 1, SNAI2 /Snail 2 (également connu sous le nom de Slug), ZEB1 , ZEB2 , TCF3 et KLF8 (Kruppel-like factor 8) peuvent se lier au promoteur E-cadhérine et réprimer sa transcription, tandis que des facteurs tels que Twist , Goosecoid , TCF4 (également connu sous le nom de E2.2), la protéine homeobox SIX1 et FOXC2 (protéine de la boîte à fourche C2) répriment indirectement la E-cadhérine. Les facteurs SNAIL et ZEB se lient aux séquences consensus de la boîte E sur la région du promoteur, tandis que KLF8 se lie au promoteur via les boîtes GT. Ces EMT-TFs répriment non seulement directement la E-cadhérine, mais répriment également transcriptionnellement d'autres protéines jonctionnelles, y compris les claudines et les desmosomes , facilitant ainsi l'EMT. D'autre part, les facteurs de transcription tels que l'homologue de la protéine 2 de type grainyhead (GRHL2) et les facteurs de transcription liés à l'ETS ELF3 et ELF5 sont régulés à la baisse pendant l'EMT et s'avèrent entraîner activement la MET lorsqu'ils sont surexprimés dans les cellules mésenchymateuses. Étant donné que l'EMT dans la progression du cancer reprend l'EMT dans les programmes de développement, de nombreux EMT-TF sont impliqués dans la promotion d'événements métastatiques.
Plusieurs voies de signalisation ( TGF-β , FGF , EGF , HGF , Wnt / beta-caténine et Notch ) et l' hypoxie peuvent induire une EMT. En particulier, il a été démontré que Ras- MAPK active Snail and Slug. Slug déclenche les étapes de perturbation desmosomale , de propagation cellulaire et de séparation partielle aux frontières cellule-cellule, qui constituent la première et nécessaire phase du processus EMT. D'autre part, Slug ne peut pas déclencher la deuxième phase, qui comprend l'induction de la motilité cellulaire, la répression de l' expression de la cytokératine et l'activation de l' expression de la vimentine . L'escargot et la limace sont connus pour réguler l'expression des isoformes p63 , un autre facteur de transcription nécessaire au bon développement des structures épithéliales. L'expression altérée des isoformes p63 a réduit l'adhésion cellule-cellule et augmenté les propriétés migratoires des cellules cancéreuses. Le facteur p63 est impliqué dans l'inhibition de l'EMT et la réduction de certaines isoformes p63 peut être importante dans le développement des cancers épithéliaux. Certains d'entre eux sont connus pour réguler l'expression des cytokératines . L' axe phosphatidylinositol 3' kinase (PI3K)/AKT, la voie de signalisation Hedgehog , le facteur nucléaire-kappaB et le facteur d' activation de la transcription 2 ont également été impliqués dans l'EMT.
La voie de signalisation Wnt régule l'EMT dans la gastrulation, la formation de valves cardiaques et le cancer. L'activation de la voie Wnt dans les cellules cancéreuses du sein induit le régulateur EMT SNAIL et régule positivement le marqueur mésenchymateux, la vimentine . De plus, la voie active Wnt/bêta-caténine est en corrélation avec un mauvais pronostic chez les patientes atteintes d'un cancer du sein en clinique. De même, le TGF-β active l'expression de SNAIL et ZEB pour réguler l'EMT dans le développement cardiaque, la palatogenèse et le cancer. La métastase osseuse du cancer du sein a activé la signalisation TGF-β, ce qui contribue à la formation de ces lésions. Cependant, d'autre part, p53 , un suppresseur de tumeur bien connu, réprime l'EMT en activant l'expression de divers microARN - miR-200 et miR-34 qui inhibent la production de protéines ZEB et SNAIL, et maintiennent ainsi le phénotype épithélial.
En développement et cicatrisation
Après le stade initial de l'embryogenèse, l'implantation de l'embryon et l'initiation de la formation du placenta sont associées à l'EMT. Les cellules du trophoectoderme subissent une EMT pour faciliter l'invasion de l' endomètre et le placement approprié du placenta, permettant ainsi l'échange de nutriments et de gaz vers l'embryon. Plus tard dans l'embryogenèse, au cours de la gastrulation, l'EMT permet aux cellules de pénétrer dans une zone spécifique de l'embryon - la ligne primitive chez les amniotes et le sillon ventral chez la drosophile . Les cellules de ce tissu expriment la E-cadhérine et la polarité apicale-basale. La gastrulation étant un processus très rapide, la E-cadhérine est réprimée transcriptionnellement par Twist et SNAI1 (communément appelée Snail ), et au niveau protéique par la protéine interagissant avec P38. La strie primitive, par invagination, génère en outre du mésoendoderme, qui se sépare pour former un mésoderme et un endoderme, encore une fois par EMT. Les cellules mésenchymateuses de la ligne primitive participent également à la formation de nombreux organes épithéliaux mésodermiques, tels que la notocorde ainsi que les somites, par l'inverse de l'EMT, c'est -à- dire la transition mésenchymateuse-épithéliale . L'amphioxus forme un tube neural épithélial et une notocorde dorsale mais n'a pas le potentiel EMT de la ligne primitive . Chez les cordés supérieurs, le mésenchyme provient de la ligne primitive migre vers l'avant pour former les somites et participe avec le mésenchyme de la crête neurale à la formation du mésoderme cardiaque.
Chez les vertébrés, l' épithélium et le mésenchyme sont les phénotypes tissulaires de base. Au cours du développement embryonnaire, les cellules migratoires de la crête neurale sont générées par EMT impliquant les cellules épithéliales du neuroectoderme. En conséquence, ces cellules se dissocient des plis neuraux, gagnent en motilité et se diffusent dans diverses parties de l'embryon, où elles se différencient en de nombreux autres types de cellules. En outre, le mésenchyme de la crête craniofaciale qui forme le tissu conjonctif formant la tête et le visage, est formé par l' épithélium du tube neural par EMT. L'EMT a lieu lors de la construction de la colonne vertébrale à partir de la matrice extracellulaire , qui doit être synthétisée par les fibroblastes et les ostéoblastes qui entourent le tube neural. La source principale de ces cellules est le mésenchyme du sclérotome et du somite ainsi que les stries primitives . La morphologie mésenchymateuse permet aux cellules de voyager vers des cibles spécifiques dans l'embryon, où elles se différencient et/ou induisent la différenciation d'autres cellules.
Au cours de la cicatrisation, les kératinocytes au bord de la plaie subissent une EMT et subissent une réépithélialisation ou MET lorsque la plaie est fermée. L'expression de Snail2 au front migratoire influence cet état, car sa surexpression accélère la cicatrisation. De même, à chaque cycle menstruel, l'épithélium de surface de l'ovaire subit une EMT au cours de la cicatrisation post-ovulatoire.
Dans la progression du cancer et les métastases
L'initiation des métastases nécessite une invasion, qui est activée par l'EMT. Les cellules de carcinome dans une tumeur primaire perdent l'adhésion cellule-cellule médiée par la répression de la E-cadhérine et traversent la membrane basale avec des propriétés invasives accrues, et pénètrent dans la circulation sanguine par intravasation . Plus tard, lorsque ces cellules tumorales circulantes (CTC) quittent la circulation sanguine pour former des micro-métastases, elles subissent une MET pour une croissance clonale au niveau de ces sites métastatiques. Ainsi, EMT et MET forment l'initiation et l'achèvement de la cascade invasion-métastase. À ce nouveau site métastatique, la tumeur peut subir d'autres processus pour optimiser la croissance. Par exemple, l'EMT a été associée à l' expression de PD-L1 , en particulier dans le cancer du poumon. Des niveaux accrus de PD-L1 suppriment le système immunitaire, ce qui permet au cancer de se propager plus facilement.
L'EMT confère une résistance à la sénescence prématurée induite par l' oncogène . Twist1 et Twist2, ainsi que ZEB1 protègent les cellules humaines et les fibroblastes embryonnaires de souris de la sénescence. De même, le TGF-β peut favoriser l'invasion tumorale et l'évasion de la surveillance immunitaire à des stades avancés. Lorsque le TGF-β agit sur les cellules épithéliales mammaires exprimant Ras, l'EMT est favorisée et l'apoptose est inhibée. Cet effet peut être inversé par des inducteurs de différenciation épithéliale, tels que GATA-3.
Il a été démontré que l'EMT est induite par une thérapie de privation androgénique dans le cancer de la prostate métastatique . L'activation des programmes EMT via l'inhibition de l'axe androgène fournit un mécanisme par lequel les cellules tumorales peuvent s'adapter pour favoriser la récurrence et la progression de la maladie. Brachyury , Axl , MEK et Aurora kinase A sont les moteurs moléculaires de ces programmes, et des inhibiteurs sont actuellement en cours d'essais cliniques pour déterminer les applications thérapeutiques. La PKC-iota oncogène peut favoriser l'invasion des cellules de mélanome en activant la vimentine pendant l'EMT. L'inhibition ou la précipitation de PKC-iota a entraîné une augmentation des niveaux d'E-cadhérine et de RhoA tout en diminuant la vimentine totale, la vimentine phosphorylée (S39) et la Par6 dans les cellules de mélanome métastatique. Ces résultats suggèrent que la PKC-ι est impliquée dans les voies de signalisation qui régulent positivement l'EMT dans le mélanome.
EMT a été indiqué pour être impliqué dans l'acquisition de la résistance aux médicaments. Le gain des marqueurs EMT s'est avéré être associé à la résistance des lignées cellulaires épithéliales du carcinome de l'ovaire au paclitaxel. De même, SNAIL confère également une résistance au paclitaxel, à l'adriamycine et à la radiothérapie en inhibant l'apoptose médiée par p53. De plus, l'inflammation, qui a été associée à la progression du cancer et de la fibrose, s'est récemment avérée être liée au cancer par l'EMT induite par l'inflammation. Par conséquent, l'EMT permet aux cellules d'acquérir un phénotype migratoire, ainsi que d'induire une immunosuppression multiple, une résistance aux médicaments, une évasion des mécanismes d'apoptose.
Certaines preuves suggèrent que les cellules qui subissent l'EMT acquièrent des propriétés semblables à celles des cellules souches, donnant ainsi naissance aux cellules souches cancéreuses (CSC). Lors de la transfection par Ras activé, une sous-population de cellules présentant les marqueurs putatifs de cellules souches CD44high/CD24low augmente avec l'induction concomitante d'EMT. De plus, ZEB1 est capable de conférer des propriétés semblables à celles des cellules souches, renforçant ainsi la relation entre l'EMT et le caractère souche. Ainsi, l'EMT peut présenter un danger accru pour les patients cancéreux, car l'EMT permet non seulement aux cellules cancéreuses d'entrer dans la circulation sanguine, mais leur confère également des propriétés de tige qui augmentent le potentiel tumorigène et prolifératif.
Cependant, des études récentes ont encore déplacé les effets primaires de l'EMT de l'invasion et des métastases vers la résistance aux agents chimiothérapeutiques. La recherche sur le cancer du sein et le cancer du pancréas n'a démontré aucune différence dans le potentiel métastatique des cellules lors de l'acquisition de l'EMT. Ceux-ci sont en accord avec une autre étude montrant que le facteur de transcription EMT TWIST nécessite en fait des jonctions adhérentes intactes afin de médier l'invasion locale dans le cancer du sein. Les effets de l'EMT et sa relation avec l'invasion et les métastases peuvent donc être très spécifiques au contexte.
Dans les lignées cellulaires de carcinome urothélial, la surexpression de HDAC5 inhibe la prolifération à long terme mais peut favoriser la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT).
Plaquettes dans l'EMT du cancer
Les plaquettes dans le sang ont la capacité d'initier l'induction de l'EMT dans les cellules cancéreuses. Lorsque les plaquettes sont recrutées sur un site dans le vaisseau sanguin, elles peuvent libérer une variété de facteurs de croissance ( PDGF , VEGF , Angiopoietin-1 ) et des cytokines, y compris l'inducteur EMT TGF-β. La libération de TGF-β par les plaquettes dans les vaisseaux sanguins à proximité des tumeurs primaires augmente le caractère invasif et favorise la métastase des cellules cancéreuses dans la tumeur. Des études portant sur des plaquettes défectueuses et une numération plaquettaire réduite dans des modèles murins ont montré qu'une altération de la fonction plaquettaire est associée à une diminution de la formation métastatique. Chez l'homme, la numération plaquettaire et la thrombocytose dans la limite supérieure de la plage normale ont été associées à un cancer de stade avancé, souvent métastatique, dans le cancer du col de l'utérus, le cancer de l'ovaire, le cancer gastrique et le cancer de l'œsophage. Bien que de nombreuses recherches aient été appliquées à l'étude des interactions entre les cellules tumorales et les plaquettes, une thérapie contre le cancer ciblant cette interaction n'a pas encore été établie. Cela peut être en partie dû à la redondance des voies prothrombotiques qui nécessiteraient l'utilisation de plusieurs approches thérapeutiques afin de prévenir les événements pro-métastatiques via l'induction EMT dans les cellules cancéreuses par les plaquettes activées.
Pour améliorer les chances de développement d'une métastase cancéreuse, une cellule cancéreuse doit éviter la détection et le ciblage par le système immunitaire une fois qu'elle pénètre dans la circulation sanguine. Les plaquettes activées ont la capacité de se lier aux glycoprotéines et aux glycolipides ( ligands de la sélectine P tels que PSGL-1 ) à la surface des cellules cancéreuses pour former une barrière physique qui protège la cellule cancéreuse de la lyse à médiation cellulaire naturelle dans la circulation sanguine. De plus, les plaquettes activées favorisent l'adhésion des cellules cancéreuses aux cellules endothéliales activées tapissant les vaisseaux sanguins en utilisant des molécules d'adhésion présentes sur les plaquettes. Les ligands de la sélectine P à la surface des cellules cancéreuses restent à élucider et pourraient servir de biomarqueurs potentiels pour la progression de la maladie dans le cancer.
Thérapeutique ciblant l'EMT du cancer
De nombreuses études ont proposé que l'induction de l'EMT est le principal mécanisme par lequel les cellules cancéreuses épithéliales acquièrent des phénotypes malins qui favorisent la métastase. Le développement de médicaments ciblant l'activation de l'EMT dans les cellules cancéreuses est ainsi devenu un objectif des sociétés pharmaceutiques.
Inhibiteurs à petites molécules
De petites molécules capables d'inhiber l'EMT induite par le TGF-β sont en cours de développement. Le silmitasertib (CX-4945) est une petite molécule inhibitrice de la protéine kinase CK2, qui a été soutenue pour être liée à l'EMT induite par le TGF-β, et est actuellement en essais cliniques pour le cholangiocarcinome (cancer des voies biliaires), ainsi qu'en développement préclinique pour les tumeurs malignes hématologiques et lymphoïdes. En janvier 2017, le Silmitasertib a obtenu le statut de médicament orphelin de la Food and Drug Administration des États-Unis pour le cholangiocarcinome et est actuellement en étude de phase II . Silmitasertib est développé par Senhwa Biosciences. Un autre inhibiteur à petite molécule, le galunisertib (LY2157299) est un puissant inhibiteur de la kinase du récepteur TGF-β de type I dont il a été démontré qu'il réduisait la taille, le taux de croissance des tumeurs et le potentiel de formation de tumeurs dans des lignées cellulaires de cancer du sein triple négatif utilisant des xénogreffes de souris . Le galunisertib est actuellement développé par Lilly Oncology et fait l'objet d'essais cliniques de phase I/II pour le carcinome hépatocellulaire, le cancer du pancréas non résécable et le gliome malin. Il est suggéré que les inhibiteurs à petites molécules de l'EMT ne remplacent pas les agents chimiothérapeutiques traditionnels, mais sont susceptibles d'afficher la plus grande efficacité dans le traitement des cancers lorsqu'ils sont utilisés conjointement avec eux.
Les antagomirs et les imitateurs de microARN ont suscité de l'intérêt en tant que source potentielle de thérapies pour cibler les métastases induites par l'EMT dans le cancer ainsi que pour traiter de nombreuses autres maladies. Les antagomirs ont d'abord été développés pour cibler miR-122 , un microARN abondant et spécifique du foie, et cette découverte a conduit au développement d'autres antagomirs qui peuvent s'apparier à des microARN spécifiques présents dans le microenvironnement tumoral ou dans les cellules cancéreuses. Il a été découvert qu'un microARN imitateur miR-655 supprime l'EMT par le ciblage du facteur de transcription induisant l'EMT ZEB1 et du récepteur TGF-β 2 dans une lignée cellulaire de cancer du pancréas. La surexpression du miR-655 dans la lignée cellulaire cancéreuse Panc1 a régulé positivement l'expression de la E-cadhérine et supprimé la migration et l'invasion des cellules cancéreuses de type mésenchymateux. L'utilisation d'imitateurs de microARN pour supprimer l'EMT s'est étendue à d'autres lignées cellulaires cancéreuses et présente un potentiel pour le développement de médicaments cliniques. Cependant, les mimes de microARN et les antagomirs souffrent d'un manque de stabilité in vivo et manquent d'un système d'administration précis pour cibler ces molécules vers les cellules tumorales ou le tissu pour le traitement. Les améliorations apportées à l'antagomir et au microARN imitent la stabilité grâce à des modifications chimiques telles que les oligonucléotides d'acide nucléique verrouillé (LNA) ou les acides nucléiques peptidiques (PNA) peuvent empêcher l'élimination rapide de ces petites molécules par les RNases . L'administration d'antagomirs et de mimiques de microARN dans les cellules en enfermant ces molécules dans des liposomes-nanoparticules a suscité de l'intérêt, mais les structures des liposomes souffrent de leurs propres inconvénients qui devront être surmontés pour leur utilisation efficace en tant que mécanisme d'administration de médicaments. Ces inconvénients des liposomes-nanoparticules comprennent l'absorption non spécifique par les cellules et l'induction de réponses immunitaires. Le rôle que jouent les microARN dans le développement du cancer et les métastases fait l'objet de nombreuses recherches scientifiques et il reste à démontrer si les mimes de microARN ou les antagomirs peuvent servir de traitements cliniques standard pour supprimer l'EMT ou les microARN oncogènes dans les cancers.
Génération de cellules progénitrices endocriniennes à partir d'îlots pancréatiques
Semblable à la génération de cellules souches cancéreuses, il a été démontré que l'EMT génère des cellules progénitrices endocriniennes à partir d' îlots pancréatiques humains . Initialement, il a été proposé que les cellules progénitrices dérivées d'îlots humains (hIPC) soient de meilleurs précurseurs, car la descendance des cellules β dans ces hIPC hérite de marques épigénétiques qui définissent une région active de promoteur d'insuline. Cependant, plus tard, une autre série d'expériences a suggéré que les cellules β marquées se dédifférencient en un phénotype de type mésenchymateux in vitro , mais ne parviennent pas à proliférer ; initiant ainsi un débat en 2007.
Étant donné que ces études sur des îlots humains manquaient d'analyse de traçabilité, ces résultats de cellules bêta marquées de manière irréversible chez la souris ont été extrapolés aux îlots humains. Ainsi, en utilisant un double système de traçage des lignées lentivirales et génétiques pour marquer les cellules , il a été démontré de manière convaincante que les cellules des îlots humains adultes subissent une EMT et prolifèrent in vitro . En outre, ces résultats ont été confirmés dans les cellules productrices d'insuline pancréatique fœtale humaine, et les cellules mésenchymateuses dérivées des îlots pancréatiques peuvent subir l'inverse de l'EMT - MET - pour générer des agrégats cellulaires de type îlots. Ainsi, le concept de génération de progéniteurs à partir de cellules productrices d'insuline par EMT ou de génération de cellules souches cancéreuses pendant EMT dans le cancer peut avoir un potentiel pour une thérapie de remplacement dans le diabète, et appelle à des médicaments ciblant l'inhibition de l'EMT dans le cancer.
EMT partiel ou phénotype hybride E/M
Toutes les cellules ne subissent pas une EMT complète, c'est-à-dire qu'elles perdent leur adhérence cellule-cellule et acquièrent des caractéristiques de migration solitaire. Au lieu de cela, la plupart des cellules subissent une EMT partielle, un état dans lequel elles conservent certains traits épithéliaux tels que l'adhésion cellule-cellule ou la polarité apico-basale, et acquièrent des traits migratoires, ainsi les cellules de ce phénotype hybride épithélial/mésenchymateux (E/M) sont dotées avec des propriétés spéciales telles que la migration cellulaire collective. Deux modèles mathématiques ont été proposés, tentant d'expliquer l'émergence de ce phénotype hybride E/M, et il est très probable que différentes lignées cellulaires adoptent différents états hybrides, comme le montrent les expériences sur les lignées cellulaires MCF10A, HMLE et H1975. Bien qu'un état hybride E/M ait été qualifié de « métastable » ou transitoire, des expériences récentes sur des cellules H1975 suggèrent que cet état peut être maintenu de manière stable par les cellules.