MPTP - MPTP

Cet article concerne le produit chimique. Pour le pore mitochondrial, voir transition de perméabilité mitochondriale .
À ne pas confondre avec MPPP ou MPP + .
MPTP
Formule squelettique
Modèle boule et bâton de MPTP
Noms
Nom IUPAC préféré
1-Méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine
Identifiants
Modèle 3D ( JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
Carte d'information de l'ECHA 100.044.475 Modifiez ceci sur Wikidata
Numéro CE
KEGG
Engrener 1-Méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine
CID PubChem
UNII
  • InChI=1S/C12H15N/c1-13-9-7-12(8-10-13)11-5-3-2-4-6-11/h2-7H,8-10H2,1H3 ChèqueOui
    Clé : PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N ChèqueOui
  • InChI=1/C12H15N/c1-13-9-7-12(8-10-13)11-5-3-2-4-6-11/h2-7H,8-10H2,1H3
    Clé : PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYAV
  • c2ccccc2/C1=C/CN(C)CC1
Propriétés
C 12 H 15 N
Masse molaire 173,259  g·mol -1
Point de fusion 40 °C (104 °F; 313 K)
Point d'ébullition 128 à 132 °C (262 à 270 °F ; 401 à 405 K) 12 Torr
Légèrement soluble
Dangers
NFPA 704 (diamant de feu)
4
0
0
Sauf indication contraire, les données sont données pour les matériaux dans leur état standard (à 25 °C [77 °F], 100 kPa).
??N vérifier  ( qu'est-ce que c'est   ?) ChèqueOui??N
Références de l'infobox

Le MPTP ( 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine ) est un promédicament de la neurotoxine MPP + , qui provoque des symptômes permanents de la maladie de Parkinson en détruisant les neurones dopaminergiques de la substance noire du cerveau . Il a été utilisé pour étudier des modèles de maladies dans diverses études animales.

Alors que MPTP lui - même n'a pas psychoactives effet, le composé peut être accidentellement produite lors de la fabrication de MPPP , un opioïde synthétique médicament avec des effets similaires à ceux de la morphine et péthidine (mépéridine). Les effets induisant la maladie de Parkinson du MPTP ont été découverts pour la première fois après une injection accidentelle à la suite de MPPP contaminé.

Toxicité

L'injection de MPTP provoque l'apparition rapide du parkinsonisme , par conséquent les utilisateurs de MPPP contaminés par le MPTP développeront ces symptômes.

Le MPTP lui-même n'est pas toxique et, en tant que composé lipophile , il peut traverser la barrière hémato-encéphalique . Une fois à l'intérieur du cerveau, le MPTP est métabolisé en cation toxique 1-méthyl-4-phénylpyridinium (MPP + ) par l'enzyme monoamine oxydase B (MAO-B) des cellules gliales , en particulier des astrocytes. MPP + tue principalement les neurones producteurs de dopamine dans une partie du cerveau appelée la pars compacta de la substantia nigra . Le MPP + interfère avec le complexe I de la chaîne de transport d'électrons , un composant du métabolisme mitochondrial , qui conduit à la mort cellulaire et provoque l'accumulation de radicaux libres , molécules toxiques qui contribuent davantage à la destruction cellulaire.

Étant donné que le MPTP lui-même n'est pas directement nocif, les effets toxiques d'une intoxication aiguë au MPTP peuvent être atténués par l'administration d' inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) tels que la sélégiline . Les IMAO empêchent le métabolisme du MPTP en MPP + en inhibant l'action de la MAO-B, en minimisant la toxicité et en prévenant la mort neurale.

Les neurones dopaminergiques sont sélectivement vulnérables au MPP + car les neurones DA présentent une recapture de la dopamine qui est médiée par le DAT qui a également une haute affinité pour le MPP + . Le transporteur de dopamine récupère l'excès de dopamine dans les espaces synaptiques et les ramène dans la cellule. Même si cette propriété est présente à la fois par les neurones VTA et SNc, les neurones VTA protègent contre l' insulte MPP + en raison de l'expression de la calbindine. La calbindine régule la disponibilité du Ca2+ au sein de la cellule, ce qui n'est pas le cas dans les neurones SNc en raison de leur activité de stimulateur cardiaque autonome fortement dépendante du calcium.

L'épuisement brut des neurones dopaminergiques qui en résulte a de graves implications sur le contrôle cortical des mouvements complexes. La direction du mouvement complexe est basée sur la substance noire jusqu'au putamen et au noyau caudé , qui transmettent ensuite des signaux au reste du cerveau. Cette voie est contrôlée par des neurones utilisant la dopamine, que MPTP détruit sélectivement, entraînant avec le temps un parkinsonisme.

MPTP provoque le parkinsonisme chez les primates, y compris les humains. Les rongeurs sont beaucoup moins sensibles. Les rats sont presque immunisés contre les effets indésirables du MPTP. On pensait que les souris ne souffraient de mort cellulaire que dans la substance noire (à des degrés divers selon la souche de souris utilisée) mais ne présentaient pas de symptômes parkinsoniens ; cependant, la plupart des études récentes indiquent que la MPTP peut entraîner des syndromes de type parkinsonien chez la souris (en particulier des syndromes chroniques). On pense que les niveaux inférieurs de MAO-B dans les capillaires du cerveau des rongeurs peuvent être responsables de cela.

Découverte chez les usagers de drogues illicites

La neurotoxicité du MPTP a été évoquée en 1976 après que Barry Kidston, un étudiant diplômé en chimie de 23 ans du Maryland , aux États-Unis, ait synthétisé du MPPP avec du MPTP comme impureté majeure et s'est auto-injecté le résultat. Dans les trois jours, il a commencé à présenter des symptômes de la maladie de Parkinson. L' Institut national de la santé mentale a trouvé des traces de MPTP et d'autres analogues de la péthidine dans son laboratoire. Ils ont testé les substances sur des rats, mais en raison de la tolérance des rongeurs à ce type de neurotoxine, rien n'a été observé. Le parkinsonisme de Kidston a été traité avec de la lévodopa, mais il est décédé 18 mois plus tard d'une overdose de cocaïne . Lors de l'autopsie, des corps de Lewy et la destruction des neurones dopaminergiques dans la substance noire ont été découverts.

En 1983, quatre personnes du comté de Santa Clara, en Californie , aux États-Unis, ont reçu un diagnostic de parkinsonisme après avoir utilisé du MPPP contaminé par du MPTP. Le neurologue J. William Langston, en collaboration avec le NIH, a identifié le MPTP comme cause et ses effets sur les primates ont été étudiés. Après avoir effectué des greffes neurales de tissu fœtal sur trois des patients à l'hôpital universitaire de Lund en Suède , les symptômes moteurs de deux des trois patients ont été traités avec succès, et le troisième a montré une récupération partielle.

Langston a documenté l'affaire dans son livre de 1995 The Case of the Frozen Addicts , qui a ensuite été présenté dans deux productions NOVA de PBS , rediffusé au Royaume-Uni dans la série scientifique Horizon de la BBC .

Contribution du MPTP à la recherche sur la maladie de Parkinson

Langston et al. (1984) ont découvert que des injections de MPTP chez des singes écureuils entraînaient un parkinsonisme, dont les symptômes étaient ensuite réduits par la lévodopa , le médicament de choix dans le traitement de la maladie de Parkinson avec la carbidopa et l' entacapone . Les symptômes et les structures cérébrales de la maladie de Parkinson induite par le MPTP sont assez indiscernables au point que le MPTP peut être utilisé pour simuler la maladie afin d'étudier la physiologie de la maladie de Parkinson et les traitements possibles au sein du laboratoire. Des études chez la souris ont montré que la sensibilité à la MPTP augmente avec l'âge.

La connaissance de la MPTP et son utilisation pour recréer de manière fiable les symptômes de la maladie de Parkinson dans des modèles expérimentaux a inspiré les scientifiques à étudier les possibilités de remplacer chirurgicalement la perte de neurones par des implants de tissus fœtaux, la stimulation électrique sous - thalamique et la recherche sur les cellules souches , qui ont toutes démontré des succès initiaux et provisoires.

Il a été postulé que la maladie de Parkinson peut être causée par des quantités infimes de composés de type MPP + provenant de l'ingestion ou de manière exogène par une exposition répétée et que ces substances sont trop infimes pour être détectées de manière significative par des études épidémiologiques.

En 2000, un autre modèle animal de la maladie de Parkinson a été découvert. Il a été démontré que le pesticide et insecticide roténone provoque le parkinsonisme chez le rat en tuant les neurones dopaminergiques de la substance noire. Comme le MPP + , la roténone interfère également avec le complexe I de la chaîne de transport d'électrons .

Synthèse et utilisations

Le MPTP a été synthétisé pour la première fois comme analgésique potentiel en 1947 par Ziering et al. par réaction du bromure de phénylmagnésium avec la 1-méthyl-4-pipéridinone . Il a été testé comme traitement pour diverses affections, mais les tests ont été interrompus lorsque des symptômes de type Parkinson ont été remarqués chez des singes. Dans un test de la substance, deux des six sujets humains sont morts.

Le MPTP est utilisé dans l'industrie comme intermédiaire chimique ; le chlorure du métabolite toxique MPP + , le cyperquat , a été utilisé comme herbicide . Alors que le cyperquat n'est plus utilisé, le paraquat, une substance étroitement apparentée, est toujours utilisé comme herbicide dans certains pays.

Voir également

Les références

Liens externes