MUC1 - MUC1
La mucine 1, associée à la surface cellulaire ( MUC1 ), également appelée mucine épithéliale polymorphe ( PEM ) ou antigène membranaire épithélial ou EMA , est une mucine codée par le gène MUC1 chez l' homme. MUC1 est une glycoprotéine avec une glycosylation étendue liée à l'O de son domaine extracellulaire. Les mucines tapissent la surface apicale des cellules épithéliales des poumons, de l'estomac, des intestins, des yeux et de plusieurs autres organes. Les mucines protègent le corps contre l'infection par l' agent pathogène se liant aux oligosaccharides dans le domaine extracellulaire, empêchant l'agent pathogène d'atteindre la surface cellulaire. La surexpression de MUC1 est souvent associée aux cancers du côlon, du sein, de l'ovaire, du poumon et du pancréas. Joyce Taylor-Papadimitriou a identifié et caractérisé l'antigène au cours de son travail sur les tumeurs du sein et de l'ovaire.
Structure
MUC1 est un membre de la famille des mucines et code pour une phosphoprotéine glycosylée liée à la membrane . MUC1 a une masse protéique centrale de 120-225 kDa qui augmente à 250-500 kDa avec la glycosylation. Il s'étend de 200 à 500 nm au-delà de la surface de la cellule.
La protéine est ancrée à la surface apicale de nombreux épithéliums par un domaine transmembranaire. Au-delà du domaine transmembranaire se trouve un domaine SEA qui contient un site de clivage pour la libération du grand domaine extracellulaire. La libération des mucines est réalisée par des sheddases . Le domaine extracellulaire comprend un domaine de répétitions en tandem en nombre variable ( VNTR ) de 20 acides aminés , le nombre de répétitions variant de 20 à 120 chez différents individus. Ces répétitions sont riches en résidus sérine, thréonine et proline, ce qui permet une o-glycosylation lourde.
De multiples variantes de transcrits épissés alternativement qui codent pour différentes isoformes de ce gène ont été rapportées, mais la nature complète de certains seulement a été déterminée.
MUC1 est clivé dans le réticulum endoplasmique en deux morceaux, la queue cytoplasmique comprenant le domaine transmembranaire et le domaine extracellulaire. Ces domaines s'associent étroitement de manière non covalente. Cette association étroite et non covalente n'est pas rompue par un traitement à l' urée , un pH bas, une teneur élevée en sel ou une ébullition. Le traitement au dodécyl sulfate de sodium déclenche la dissociation des sous-unités. La queue cytoplasmique de MUC1 est longue de 72 acides aminés et contient plusieurs sites de phosphorylation.
Fonction
La protéine remplit une fonction protectrice en se liant aux agents pathogènes et fonctionne également dans une capacité de signalisation cellulaire.
La surexpression, la localisation intracellulaire aberrante et les modifications de la glycosylation de cette protéine ont été associées aux carcinomes . par exemple, l'antigène tumoral CanAg est une nouvelle glycoforme de MUC1. Dans le noyau cellulaire, la protéine MUC1 régule l'activité des complexes de facteurs de transcription qui ont un rôle documenté dans les changements induits par les tumeurs de l'immunité de l'hôte.
Interactions
Il a été démontré que MUC1 interagit avec :
Rôle dans le cancer
La capacité des médicaments chimiothérapeutiques à accéder aux cellules cancéreuses est inhibée par la glycosylation lourde dans le domaine extracellulaire de MUC1. La glycosylation crée une région hautement hydrophile qui empêche le passage des médicaments chimiothérapeutiques hydrophobes. Cela empêche les médicaments d'atteindre leurs cibles qui résident généralement dans la cellule. De même, il a été démontré que la glycosylation se lie aux facteurs de croissance. Cela permet aux cellules cancéreuses qui produisent une grande quantité de MUC1 de concentrer les facteurs de croissance près de leurs récepteurs, augmentant ainsi l'activité des récepteurs et la croissance des cellules cancéreuses. MUC1 empêche également l'interaction des cellules immunitaires avec les récepteurs à la surface des cellules cancéreuses par encombrement stérique. Cela inhibe une réponse immunitaire anti-tumorale.
Prévenir la mort cellulaire
Il a été démontré que la queue cytoplasmique de MUC1 se lie à p53 . Cette interaction est augmentée par le stress génotoxique. MUC1 et p53 se sont avérés être associés à l'élément de réponse p53 du promoteur du gène p21 . Cela entraîne l'activation de p21 qui entraîne l'arrêt du cycle cellulaire. L'association de MUC1 avec p53 dans le cancer entraîne l'inhibition de l'apoptose médiée par p53 et la promotion de l'arrêt du cycle cellulaire médié par p53.
La surexpression de MUC1 dans les fibroblastes a augmenté la phosphorylation d' Akt . La phosphorylation d'Akt entraîne la phosphorylation du promoteur de mort associé à Bcl-2 . Ceci entraîne la dissociation du promoteur de mort associé à Bcl-2 avec Bcl-2 et Bcl-xL . L'activation s'est avérée dépendante de l'activation en amont de PI3K . De plus, il a été démontré que MUC1 augmentait l'expression de Bcl-xL. Surexpression de MUC1 dans le cancer. La présence de Bcl-2 et de Bcl-xL libres empêche la libération du cytochrome c des mitochondries, empêchant ainsi l'apoptose. La queue cytoplasmique de MUC1 est transportée vers les mitochondries par interaction avec hsp90 . Cette interaction est induite par phosphorylation de la queue cytoplasmique MUC1 par Src (gène) . Src est activé par le ligand de la famille des récepteurs EGF Neuregulin . La queue cytoplasmique est ensuite insérée dans la membrane externe mitochondriale. La localisation de MUC1 dans les mitochondries empêche l'activation des mécanismes apoptotiques.
Favoriser l'invasion tumorale
Il a été démontré que la queue cytoplasmique de MUC1 interagissait avec la bêta-caténine . Un motif SXXXXXSSL a été identifié dans MUC1 qui est conservé avec d'autres partenaires de liaison bêta-caténine. Cette interaction s'est avérée dépendante de l'adhésion cellulaire. Des études ont démontré que MUC1 est phosphorylée sur un motif YEKV. La phosphorylation de ce site a été démontrée par LYN par médiation d' interleukine 7 , Src par médiation d'EGFR et PRKCD . Cette interaction est contrariée par la dégradation de la bêta-caténine par GSK3B . MUC1 bloque la dégradation dépendante de la phosphorylation de la bêta-caténine par GSK3B. Le résultat final est qu'une expression accrue de MUC1 dans le cancer augmente la bêta-caténine stabilisée. Cela favorise l'expression de la vimentine et du CDH2 . Ces protéines sont associées à un phénotype mésenchymateux, caractérisé par une motilité accrue et un caractère invasif. Dans les cellules cancéreuses, une expression accrue de MUC1 favorise l'invasion des cellules cancéreuses par la bêta-caténine, entraînant l'initiation de la transition épithéliale-mésenchymateuse qui favorise la formation de métastases.
Utilisations diagnostiques
Analyses sanguines : Antigènes du cancer (CA) 27.29 et 15-3
CA 27.29 (alias BR 27.29) et CA 15-3 mesurent différents épitopes du même produit antigène protéique du gène MUC1 observé dans le cancer du sein. Le CA 27.29 a une sensibilité et une spécificité améliorées par rapport au CA 15-3 et est élevé chez 30 % des patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade faible et 60 à 70 % des patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé.
Les niveaux de CA 27.29 supérieurs à 100 U/mL et les niveaux de CA 15-3 supérieurs à 25 U/mL sont rares dans les affections bénignes et suggèrent une malignité.
Immunohistochimie
En utilisant l' immunohistochimie , MUC1 peut être identifié dans un large éventail d' épithéliums sécrétoires et leurs équivalents néoplasiques :
- C'est un marqueur de divers types de cancer (voir ci-dessous).
- Dans le carcinome micropapillaire du sein et de la vessie, MUC1 colore la surface faisant face au stroma des amas cellulaires d'unités micropapillaires.
- Il permet de distinguer le lymphome anaplasique systémique à grandes cellules (MUC1 positif) du lymphome anaplasique cutané à grandes cellules (généralement MUC1 négatif).
- Bien que d'autres anticorps, tels que les cytokératines , soient plus couramment utilisés pour l'identification des dépôts de carcinome métastatique , l'EMA peut être utilisé pour distinguer le mésothéliome , dans lequel il est limité aux membranes cellulaires et aux micovilli associés , de l' adénocarcinome , dans lequel il se propage de manière diffuse. à travers le cytoplasme .
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En tant que cible thérapeutique
À l'aide de MUC1, des vaccins sont testés contre un type de cancer du sang appelé myélome multiple . La technologie pourrait en théorie être appliquée à 90 pour cent de tous les cancers connus, y compris le cancer de la prostate et du sein, les tumeurs solides et non solides. Cette méthode activerait le système immunitaire en entraînant les cellules T à rechercher et à détruire les cellules qui affichent une molécule (ou un marqueur) spécifique de MUC1. MUC1 se trouve sur presque toutes les cellules épithéliales, mais il est surexprimé dans les cellules cancéreuses, et ses glycanes associés sont plus courts que ceux de MUC1 non associé à une tumeur.
Parce que MUC1 est surexprimé (et différemment glycosylé) dans de nombreux cancers, il a été étudié comme cible médicamenteuse, par exemple pour le vaccin MUC1 ONT-10, qui a fait l'objet d'une étude clinique de phase 1.
Voir également
- Groupe de différenciation
- Liste des colorations histologiques qui aident au diagnostic des affections cutanées
Les références
Lectures complémentaires
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Liens externes
- MUC1+protéine,+humain à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
Cet article incorpore du texte de la National Library of Medicine des États-Unis , qui est dans le domaine public .