Antagoniste des récepteurs NK 1 -NK1 receptor antagonist
Les antagonistes de la neurokinine 1 (NK 1 ) (-pitants) sont une nouvelle classe de médicaments qui possèdent des propriétés antidépressives , anxiolytiques et antiémétiques uniques. Les antagonistes NK-1 renforcent l'efficacité des antagonistes 5-HT3 pour prévenir les nausées et les vomissements. La découverte desantagonistes des récepteursde la neurokinine 1 ( NK 1 ) a marqué un tournant dans la prévention des nausées et des vomissements associés à la chimiothérapie anticancéreuse .
Un exemple de médicament de cette classe est l' aprépitant . Les vomissements induits par la chimiothérapie semblent consister en des phases aiguës et retardées. Jusqu'à présent, la phase aiguë des vomissements répond aux antagonistes 5-HT 3 tandis que la phase retardée reste difficile à contrôler. La découverte et le développement d' antagonistes des récepteurs NK 1 ont provoqué un effet antiémétique à la fois dans les phases aiguës et en particulier dans les phases retardées des vomissements. Casopitant , netupitant et rolapitant sont des ajouts récents dans ce groupe. Le rolapitant a une demi-vie significativement plus longue de 160 heures et a été approuvé par la FDA américaine en 2015.
La première utilisation clinique enregistrée des antagonistes des récepteurs NK 1 était le traitement des vomissements, associé à la chimiothérapie anticancéreuse .
Histoire
En 1931, von Euler et Gaddum ont découvert la substance P (SP) dans le cerveau et l'intestin du cheval. La substance a montré de forts effets vasodilatateurs et une activité contractile sur l'intestin du lapin. Un grand effort a été déployé pour purifier cette substance de divers tissus de mammifères, mais 30 ans de recherche ont été sans succès. Des peptides non mammifères qui provoquaient les mêmes effets vasodilatateurs et contractiles que la SP ont été découverts par Erspamer au début des années 1960. Ces peptides avaient une séquence C-terminale commune et étaient regroupés en tachykinines . En 1971, Chang a réussi à purifier la SP de l'intestin de cheval et à identifier sa séquence d' acides aminés ; La SP a ensuite été classée comme une tachykinine de mammifère . Plus tard, il est devenu clair que la SP était un neuropeptide courant dans le système nerveux central et périphérique . Au milieu des années 1980, des tachykinines supplémentaires de mammifères, la neurokinine A (NKA) et la neurokinine B (NKB) ont été découvertes. Cela a conduit à d'autres recherches, aboutissant à l'isolement des gènes qui ont codé les tachykinines de mammifères et finalement à la découverte de trois récepteurs de tachykinine différents. En 1984, il a été décidé que les récepteurs de la tachykinine devraient être appelés récepteur de la tachykinine NK 1, récepteur de la tachykinine NK 2 et récepteur de la tachykinine NK 3 .
La recherche biologique qui a identifié les nombreuses fonctions des tachykinines a suscité un intérêt pour le développement des antagonistes des récepteurs des neurokinines . Dans les années 1980, plusieurs peptides antagonistes dérivés de SP ont été les premiers NK 1 antagonistes des récepteurs. Cependant, ces composés, comme la plupart des composés peptidiques, présentaient des problèmes de sélectivité , de puissance , de solubilité et de biodisponibilité . Pour cette raison, les sociétés pharmaceutiques se sont concentrées sur le développement d' antagonistes non peptidiques des récepteurs NK 1 et, en 1991, trois sociétés différentes ont révélé leurs premiers résultats. Depuis lors, les antagonistes des récepteurs NK 1 non peptidiques ont fait l'objet de recherches approfondies et de nombreuses structures et brevets ont été déposés . En proposant le concept au début des années 1990, en 1998, Kramer et al. , ont rapporté des données cliniques sur l'efficacité et l'innocuité du MK-869 (aprépitant) chez les patients atteints de trouble dépressif majeur. En 2003, le premier antagoniste des récepteurs NK 1 , l'aprépitant (Emend), a reçu l'autorisation de mise sur le marché de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.
Le récepteur de la neurokinine-1
Les tachykinines sont une famille de neuropeptides qui partagent la même région C-terminale hydrophobe avec la séquence d' acides aminés Phe -X- Gly - Leu - Met -NH 2 , où X représente un résidu hydrophobe qui est soit un aliphatique aromatique, soit un aliphatique à ramification bêta. . La région N-terminale varie entre les différentes tachykinines. Le terme tachykinine trouve son origine dans le début d'action rapide provoqué par les peptides dans les muscles lisses. La SP est le membre le plus étudié et le plus puissant de la famille des tachykinines. C'est un undécapeptide avec la séquence d' acides aminés Arg - Pro - Lys - Pro - Gln - Gln - Phe - Phe - Gly - Leu - Met -NH 2 . SP se lie à tous les trois des récepteurs de la tachykinine, mais il se lie plus fortement à la NK 1 récepteur.
Le récepteur de la tachykinine NK 1 , souvent appelé récepteur NK 1 , est un membre de la famille 1 (de type rhodopsine ) des récepteurs couplés à la protéine G et se lie à la protéine G αq . Le récepteur NK 1 se compose de 407 résidus d'acides aminés et a un poids moléculaire de 58.000. NK 1 récepteur, ainsi que les autres récepteurs de la tachykinine, est fait de sept hydrophobe transmembranaire de domaines (TM) avec trois extracellulaire et trois intracellulaires boucles, une extrémité amino-terminale et un cytoplasmique carboxy-terminale . Les boucles ont des sites fonctionnels, dont deux acides aminés cystéines pour un pont disulfure , Asp - Arg - Tyr , qui est responsable de l'association avec l' arrestine et, Lys / Arg - Lys / Arg- XX- Lys / Arg , qui interagit avec G- protéines .
Découverte et développement de médicaments
En 1991, trois groupes différents ont recherché différents antagonistes des récepteurs NK 1 par criblage de collections chimiques. Eastman Kodak et Sterling Winthrop ont découvert une série de stéroïdes d' antagonistes des récepteurs de la tachykinine NK 1 qui ont donné certains composés mais manquaient d' affinité suffisante pour le récepteur NK 1 , malgré les études de relation structure-activité (SAR) qui ont été réalisées. Cette série s'est avérée avoir une toxicité importante. Même si de nombreux dérivés des composés stéroïdes ont été synthétisés, l'activité biologique n'a pas été améliorée.
Rhône-Poulenc a découvert le composé RP-67580, qui a une forte affinité pour le récepteur NK 1 chez le rat et la souris, mais pas chez l'homme. Les études SAR qui ont été réalisées afin d'améliorer la sélectivité pour le récepteur NK 1 humain ont abouti au développement d'un composé appelé RPR-100893. Ce composé a montré une bonne activité in vivo et dans des modèles de douleur et a été développé jusqu'en phase II pour le traitement des migraines puis arrêté, comme ce fut le cas avec d'autres antagonistes des récepteurs NK 1 qui ont été testés pour la même indication.
La troisième société, Pfizer , a découvert une structure benzylamino quinuclidine , appelée CP-96345 (figure 1). CP-96345 a une structure plutôt simple, composée d'un échafaudage rigide de quinuclidine contenant un atome d'azote basique, un fragment benzhydrile et un groupe o-méthoxy-benzylamine. Ce composé a montré une affinité élevée pour le récepteur NK 1 , mais il a également interagi avec les sites de liaison du Ca 2+ . L'azote fortement basique de la quinuclidine sur le composé a été considéré comme responsable de cette liaison au Ca 2+ , qui a provoqué un certain nombre d'effets systémiques, sans rapport avec le blocage du récepteur NK 1 . Pour cette raison et aussi pour simplifier la structure, une alkylation à ce site a été réalisée pour produire des analogues.
Le composé CP-99994 a été synthétisé en remplaçant le cycle quinuclidine par un cycle pipéridine et le fragment benzhydryle par un groupe benzyle (figure 2). Le CP-99994 avait une affinité élevée pour le récepteur NK 1 humain et il a lancé un grand nombre d'études structure-activité, chacune visant à identifier les exigences structurelles pour une interaction de haute affinité avec le récepteur NK 1 et à rendre la molécule encore plus simple et améliorer ses propriétés chimico-physiques et pharmacologiques. CP-99994 a soulagé la douleur dentaire chez l'homme et est entré dans les essais cliniques de phase II ; ceux-ci ont été interrompus en raison d'une faible biodisponibilité. Pfizer a étudié plusieurs autres antagonistes des récepteurs NK 1 apparentés . CJ-11974, également appelé ezlopitant, était un proche analogue de CP-96345 qui avait un groupe isopropyle sur le cycle méthoxybenzyle. Il a été développé jusqu'aux essais cliniques de phase II pour les vomissements induits par la chimiothérapie avant l'arrêt du développement. CP-122721 était un analogue de CP-99994 qui avait un groupe trifluorométhoxy dans le cycle o-méthoxybenzyle. Il est entré dans les essais de phase II pour le traitement de la dépression, des vomissements et des maladies inflammatoires, mais aucun autre développement n'a été signalé.
Développement du premier médicament
En 1993, Merck a commencé à réaliser des études SAR sur les antagonistes des récepteurs NK 1 , basées à la fois sur CP-96345 et CP-99994. Le L-733 060 est l'un des composés développés à partir du CP-99994. Il contient une 3,5-bistrifluorométhyl benzyléther pipéridine à la place de la fraction 2-méthoxy benzylamine du composé CP-99994. Pour améliorer la biodisponibilité orale, l'azote pipéridine a été fonctionnalisé afin de réduire son caractère basique. Le groupe qui a donné les meilleurs effets sur la basicité était la fraction 3-oxo-1,2,4-triazol-5-yle et il a donné des composés tels que L-741671 et L-742694. Un morpholine a été trouvé que le noyau a été introduit en L-742694 pour améliorer NK 1 une affinité de liaison. Ce noyau a été conservé dans d'autres modifications. Afin d'éviter une éventuelle désactivation métabolique, plusieurs raffinements tels que la méthylation sur le C alfa du cycle benzyle et la fluoration sur le cycle phényle ont été introduits. Ces changements ont produit le composé MK-869, qui a montré une affinité élevée pour le récepteur NK 1 et une activité orale élevée (figure 3). MK-869 est également appelé aprépitant et a été étudié dans la douleur, les migraines, les vomissements et les troubles psychiatriques. Ces études ont conduit au médicament Emend approuvé par la FDA pour les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie, et est disponible pour une utilisation orale. Un promédicament phosphorylé soluble dans l'eau à usage intraveineux, appelé fosaprépitant , est également disponible et commercialisé sous le nom d'Ivemend. L'aprépitant était également considéré comme efficace dans le traitement de la dépression. Il est entré dans les essais de phase III avant l'arrêt du développement pour cette indication.
Autres composés
De nombreux composés ont été décrits par diverses sociétés pharmaceutiques en plus des composés qui ont conduit à la découverte de l'aprépitant. GR-205171 (figure 4) a été développé par Glaxo et était basé sur CP-99994. GR-205171 avait un cycle tétrazole en position 4 du cycle benzyle de CP-99994 qui était destiné à augmenter la biodisponibilité orale et à améliorer les propriétés pharmacocinétiques. Il a été développé jusqu'aux essais cliniques de phase II pour le traitement des nausées et vomissements postopératoires, de la migraine et du mal des transports. Il a montré de bons résultats dans les vomissements , mais le développement a été interrompu.
Le LY-303870, ou lanepitant (figure 5), est un amide réduit N-acétylé du L-tryptophane découvert par Eli Lilly . Il a fait l'objet d'essais cliniques de phase IIa pour le traitement des douleurs arthrosiques mais n'a montré aucun effet significatif. Eli Lilly a effectué des travaux SAR sur sa structure et a développé des composés qui ne sont pas entrés dans les essais cliniques.
Par une hypothèse générale sur le site de liaison des récepteurs peptides couplés aux protéines G , Takeda a découvert une série de N-benzylcarboxyamides en 1995. L'un de ces composés, le TAK-637 (figure 6), a fait l'objet d'essais cliniques de phase II pour l'incontinence urinaire, la dépression et l'irritabilité. syndrome de l'intestin, mais le développement a été interrompu. Il existe encore d'autres composés qui ont fait l'objet de recherches dans le passé et ont même atteint des essais cliniques, et la recherche se poursuit malgré le manque de succès des essais cliniques.
Obligatoire
Il existe plus d'un domaine de liaison de ligand sur le récepteur NK 1 pour les antagonistes non peptidiques , et ces domaines de liaison peuvent être trouvés à divers endroits. Le principal site de liaison du ligand se trouve dans le noyau hydrophobe entre les boucles et les segments externes des domaines transmembranaires 3 à 7 (TM3 à TM7). Plusieurs résidus, tels que les Gln 165 (TM4), Son 197 (TM5), His265 (TM6) et Tyr 287 (TM7) sont impliqués dans la liaison de nombreux non peptidiques antagonistes des NK 1 des récepteurs. Il a été déclaré que Ala -remplacement de His197 diminue l'affinité de liaison du CP-96345 pour la NK 1 récepteur. His197 interagit avec la fraction benzhydryle de CP-96345. Des expériences ont montré que le remplacement de Val 116 (TM3) et Ile 290 (TM7) diminue l'affinité de liaison de CP-96345. Des preuves indiquent que ces résidus n'interagissent probablement pas avec les antagonistes, mais influenceraient plutôt indirectement la conformation globale du site de liaison de l'antagoniste. Le résidu Gln 165 (TM4) s'est également avéré significatif pour la liaison de plusieurs antagonistes non peptidiques, éventuellement par la formation d'une liaison hydrogène . Phe 268 et Tyr 287 ont été proposés comme points de contact possibles pour les domaines de liaison à la fois agonistes et antagonistes.
L'importance de His265 a été confirmée dans la liaison des antagonistes de NK 1 récepteur. His265 interagit favorablement avec le groupe 3,5-bis-trifluorométhylphényle (groupe TFMP) d'un analogue CP-96345. Néanmoins, il a été démontré que le remplacement Ala de His265 n'affecte pas l'affinité de liaison de CP-96345.
Certains autres résidus que l'on pense être impliqués dans la liaison des antagonistes non peptidiques au récepteur NK 1 sont Ser 169, Glu 193, Lys 194, Phe 264, Phe 267, Pro 271 et Tyr 272. Chaque classe structurelle de non-peptide Les antagonistes des récepteurs NK 1 semblent interagir avec un ensemble spécifique de résidus dans la poche de liaison commune.
Relation structure-activité (SAR) et pharmacophore
Il existe au moins trois éléments essentiels qui sont importants pour l'interaction d'un ligand avec le NK 1 récepteur. Premièrement, l'interactivité du site de paires d'ions avec l'azote de la tête de pont ; deuxièmement, l'interactivité du site de liaison accessoire avec le groupe benzhydryle ; et troisièmement, l'interactivité du site spécifique avec la chaîne latérale amino (2-méthoxybenzyl). Des études ont montré que les composés à cycle pipéridine ont une sélectivité pour le récepteur NK 1 par rapport aux récepteurs NK 2 , NK 3 , opioïdes et 5-HT . En ajoutant un groupe N-hétéroaryl-2-phényl-3-(benzyloxy) à la pipéridine , un antagoniste sélectif du récepteur NK 1 est produit. Des études ont également montré que l'angle dièdre entre les groupes en C-2 et C-3 dans le CP-99.994 est essentielle pour l' activité des NK 1 antagonistes des récepteurs. On pense que l'azote basique de la tête de pont interagit avec le récepteur NK 1 en médiant sa reconnaissance par le site de la paire d'ions. Il a été découvert que les atomes d'azote basiques dans la pyrido[3,4-b]pyridine ont une fonction d'ancrage dans le composant phospholipidique de la membrane cellulaire.
Lors du développement de MK-869, il a été découvert que la 3,5-disubstitution du cycle benzyle dans la série éther donnait une plus grande puissance que la substitution 2-méthoxy dans les structures benzylamines antérieures . Il a également été révélé que le groupe TFMP semblait être particulièrement important, et on pense qu'il améliore l'activité in vivo et améliore le métabolisme. D'autres groupes, comme le groupe ortho-méthoxyphényle, peuvent être importants dans des cas spécifiques, mais on pense qu'ils jouent un rôle plus important dans la préorganisation du ligand par liaison hydrogène intramoléculaire, plutôt que par interaction directe avec le résidu du site de liaison. La présence d'une interaction intramoléculaire face à face π–π entre deux cycles aromatiques est une caractéristique commune des antagonistes des récepteurs NK 1 de haute affinité . Cette caractéristique est considérée comme importante pour stabiliser la conformation bioactive. Cette interaction peut être augmentée avec un système à conformation restreinte, tel qu'un cycle à huit chaînons introduit dans le cycle naphtyridine .
Développement futur
Les vomissements induits par la chimiothérapie sont un problème majeur dans le traitement du cancer. Un nouveau composé, le T-2328 (figure 7), un antagoniste non peptidique de la famille des tachykinines NK 1 est étudié à cet effet. Le T-2328 est administré par voie intraveineuse et traite les vomissements aigus et retardés. Il est proposé d'exercer son effet antiémétique en agissant sur les récepteurs NK 1 du cerveau . Le T-2328 est très puissant ; la constante d'inhibition est de gamme subnanomolaire et est 16 fois inférieure à celle de l'aprépitant. L'inhibition est très sélectif pour NK 1 récepteurs.
Les récepteurs NK 2 et NK 3 sont également des cibles pour de nouvelles classes de médicaments et présentent également des effets antidépresseurs et anxiolytiques importants. Des études ont montré que la constante d'inhibition (Ki) pour les récepteurs NK 2 était > 10 000 fois plus élevée et pour les récepteurs NK 3 > 1 000 fois plus élevée que celle des récepteurs NK 1 . L' affinité était également beaucoup plus faible pour les récepteurs NK 2 et NK 3 . Depuis que les tachykinines ont été découvertes, il a été démontré qu'elles possèdent une activité biologique dans un certain nombre de systèmes pathologiques et physiologiques . Néanmoins, le potentiel thérapeutique des antagonistes de la tachykinine n'a pas été entièrement compris.