Maladie myéloproliférative transitoire - Transient myeloproliferative disease
| Maladie myéloproliférative transitoire | |
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| Autres noms | Myélopoïèse anormale transitoire (TAM), leucémie transitoire, leucémie myéloïde du syndrome de Down |
La maladie myéloproliférative transitoire ( TMD ) survient chez un pourcentage important d'individus nés avec la maladie génétique congénitale , le syndrome de Down . Il peut survenir chez des personnes qui ne sont pas diagnostiquées avec le syndrome, mais qui ont des cellules hématologiques contenant des anomalies génétiques similaires à celles trouvées dans le syndrome de Down. Le TMD se développe généralement in utero , est diagnostiqué avant la naissance ou dans les 3 mois suivant la naissance, puis se résorbe rapidement et spontanément. Cependant, pendant la période prénatale à postnatale, la maladie peut causer des dommages irréparables à divers organes et la mort d'environ 20% des individus. De plus, environ 10% des personnes diagnostiquées avec TMD développent une leucémie mégacaryoblastique aiguë à un moment donné au cours des 5 années suivant sa résolution. Le TMD est une maladie précancéreuse potentiellement mortelle chez les fœtus ainsi que chez les nourrissons au cours de leurs premiers mois de vie.
La maladie myéloproliférative transitoire implique la prolifération excessive de mégacaryoblastes non malins . Les mégacaryoblastes sont des cellules précurseurs hématologiques qui mûrissent en mégacaryocytes . Les mégacaryocytes libèrent des plaquettes dans la circulation sanguine . Les plaquettes sont essentielles à la coagulation sanguine normale . En conséquence de cette mutation, les mégcaryoblastes ne parviennent pas à mûrir correctement, s'accumulent dans plusieurs organes, peuvent endommager ces organes et peuvent devenir cancéreux . Les maladies entraînent également une réduction de la maturation des érythroblastes en globules rouges circulants et, par conséquent, une anémie légère .
La plupart des personnes atteintes de TMD présentent des signes cliniques de lésions de divers organes, en particulier du foie, dues à une infiltration de mégacaryoblastes, à l'accumulation de liquide dans divers compartiments tissulaires, à une tendance hémorragique due à de faibles taux de plaquettes circulantes (c.-à-d. Thrombocytopénie ), à une anémie due à une réduction production de globules rouges et / ou d'autres signes ou symptômes du trouble. Cependant, certaines personnes atteintes d'une maladie myéloproliférative transitoire ont un clone vraisemblablement petit de mégacaryoblastes à prolifération rapide avec des mutations GATA1 inactivantes mais aucun autre signe ou symptôme de la maladie. Cette forme de TMD est appelée myélopoïèse anormale transitoire silencieuse (c.-à-d. TAM silencieuse). La TAM silencieuse a une signification clinique car elle, comme la TMD symptomatique, peut évoluer vers une leucémie mégacaryoblastique aiguë. Cette progression se produit dans ~ 10% des cas de TMD à un moment donné au cours des 4-5 suivant la naissance et est due à l'acquisition par les clones mégacaryoblastes à prolifération rapide de mutations oncogènes dans d'autres gènes.
Les schémas chimiothérapeutiques sont utilisés pour traiter les personnes atteintes de TMD, mais uniquement celles qui présentent des complications potentiellement mortelles de la maladie. On ne sait pas si ces schémas ont un impact sur le développement de la leucémie mégacaryoblastique aiguë. Actuellement, il est recommandé que les personnes atteintes de TMD soient suivies médicalement pour les signes, les symptômes ou les preuves de laboratoire de sa progression vers cette maladie maligne, avec la notion que son traitement précoce peut être bénéfique sur le plan clinique.
Signes et symptômes
Avant la naissance
Une maladie myéloproliférative transitoire se développe et peut être préoccupante chez les fœtus. Les caractéristiques d'un examen de 39 cas fœtaux signalés comprennent: une production réduite de plaquettes souvent accompagnée d'une réduction significative des taux de plaquettes en circulation; réduction de la production de globules rouges parfois accompagnée d'une légère anémie; augmentation des taux de mégacaryoblastes circulants et de globules blancs ; dysfonctionnement hépatique et hépatique grossièrement hypertrophié en raison d'une accumulation excessive de cellules précurseurs plaquettaires; hypertrophie de la rate présumée due principalement à l' hypertension portale accompagnant une maladie hépatique avec hématopoïèse extramédullaire contribuant éventuellement à l'élargissement; accumulation de liquide excessif dans les compartiments corporels tels que les espaces péricardique , pleural , abdominal ; hydrops fetalis , c'est-à-dire l'accumulation d'un excès de liquide dans deux ou plusieurs compartiments corporels; cardiomégalie et autres anomalies cardiaques qui en résultent forment des anomalies septales auriculaires , de petites anomalies septales ventriculaires et / ou, éventuellement, une accumulation de mégacaryocytes et une fibrose cardiaque secondaire. Hydrops fetalis , lorsqu'il est accompagné d'un dysfonctionnement hépatique, est une combinaison de pronostic particulièrement mauvais dans le TMD.
Après la naissance
Maladie symptomatique
Les caractéristiques cliniques d'une revue de 3 études portant sur un total de 329 cas de TMD symptomatique comprennent: naissance prématurée (33-47%); hypertrophie du foie (55 à 62%); preuve de dysfonctionnement hépatique (13-63%); hypertrophie de la rate (36-44%); maladie cardiaque (47-71%); anomalies gastro-intestinales (1-25%); et des accumulations de liquide dans les poumons, le cœur et / ou l'abdomen (16 à 21%). Dans d'autres études; 5% des cas étaient associés à une éruption vésiculopapulaire ; 3 à 6% des cas étaient associés à une insuffisance rénale ou une insuffisance présumée due principalement à des complications de dysfonctionnement cardiaque et / ou hépatique; de rares cas de dysfonctionnement pulmonaire dus principalement à sa compression par un foie massivement hypertrophié et / ou des accumulations de liquide dans l'espace pleural; et de rares cas d'infiltration mégacaryoblastique asymptomatique et de fibrose secondaire dans le pancréas. D'autres rapports révèlent une diminution des taux de plaquettes en circulation dans 50% des cas, une coagulation sanguine anormale dans 10 à 25% des cas, une anémie dans 5 à 10% et une augmentation des taux de globules blancs en circulation dans 50% des cas. L'incidence de toutes ces caractéristiques, à l'exception des faibles taux de plaquettes sanguines, est sensiblement plus élevée chez les patients atteints de TMD que chez les personnes atteintes du syndrome de Down dépourvues de mutations inactivantes GATA1 . Il existe également des cas rares de mortinaissances et de décès infantiles dans les 24 heures suivant l'accouchement.
Maladie silencieuse
Silent TAM n'a pas presque toutes les caractéristiques cliniques de la TMD, c'est-à-dire que les nouveau-nés atteints de cette maladie ne présentent aucun signe ou symptôme différent de ceux trouvés chez les personnes atteintes du syndrome de Down dépourvues de mutations inactivantes GATA1 . Silent TAM porte néanmoins le traitement de progresser vers AMKL avec une incidence similaire à celle qui se produit dans TMD.
La génétique
Le syndrome de Down
Le syndrome de Down est causé par la présence d'un chromosome 21 supplémentaire (c'est-à-dire la trisomie 21 ) en raison d'un échec de l'appariement chromosomique normal ou d'un désappariement prématuré lors de la division cellulaire de la méiose dans les ovules ou les spermatozoïdes. Dans ces cas, pratiquement toutes les cellules des personnes atteintes du syndrome de Down portent un chromosome 21 supplémentaire. Cependant, il existe d'autres changements génétiques qui peuvent soit provoquer le syndrome de Down, soit amener un individu non atteint du syndrome de Down à supporter les susceptibilités du syndrome. Ces changements génétiques comprennent: a) le mosaïcisme génétique dans lequel certaines cellules du corps portent un complément chromosomique normal tandis que d'autres portent un chromosome 21 supplémentaire; a) une partie du chromosome 21 est localisée sur un autre chromosome en raison d'une translocation robertsonienne ; b) trisomie partielle 21 dans laquelle seule une partie du chromosome 21 est dupliquée; c) un isochromosome dans lequel le chromosome 21 contient deux bras longs mais pas courts; et d) les gènes clés du chromosome 21 sont dupliqués sur ce chromosome ou sur d'autres. Ces changements génétiques se produisent dans de rares cas d'individus qui ne sont pas atteints du syndrome de Down mais qui développent néanmoins une maladie myéloproliférative transitoire en raison de la présence de copies supplémentaires de gènes clés normalement trouvés sur les gènes du chromosome 21 causés par la mosaïque, la translocation robertsonienne, la trisomie 21 partielle, l'isochromosome formation ou duplication.
Le syndrome de Down en lui-même (c'est-à-dire en l'absence de mutations du gène GATA1 ) est une cause de nombreuses anomalies hématologiques similaires à celles observées dans le TMD. Ces anomalies liées au syndrome de Down comprennent une augmentation du nombre de précurseurs de cellules souches dans les plaquettes et les globules rouges, une altération de la maturation de ces précurseurs en plaquettes et en globules rouges, une thrombocytopénie, des saignements anormaux, une anémie, une leucocytose et des lésions hépatiques graves. Étant donné que le TMD est limité aux personnes atteintes du syndrome de Down ou ont un excès de gènes clés du chromosome 21, il est suggéré que certains gènes du chromosome 21 qui sont en triple exemplaire et provoquent ces troubles hématologiques dans le syndrome de Down sont essentiels pour le développement de mutations inactivantes de GATA1 et ainsi TMD. Ces gènes comprennent ERG , un oncogène potentiellement cancérigène qui code pour un facteur de transcription; DYRK1A , qui code pour une enzyme de type protéine kinase impliquée dans la promotion de la prolifération cellulaire; et RUNX1 , qui code pour un facteur de transcription qui régule la maturation des cellules souches hématologiques et, lorsqu'il est muté, est impliqué dans le développement de divers néoplasmes myéloïdes.
Maladie myéloproliférative transitoire
Le gène GATA1 humain est situé sur le bras court (c'est-à-dire "p") du chromosome X à la position 11.23. Elle mesure 7,74 kilobases de longueur, se compose de 6 exons et code pour une protéine de pleine longueur, GATA1, de 414 acides aminés ( masse atomique = 50 kilodaltons) et une protéine plus courte, GATA1-S (également appelée GATA1). GATA1-S n'a pas les 83 premiers acides aminés de GATA1 et se compose de 331 acides aminés (masse atomique = 40 kilodaltons). GATA1 et GATA1-S sont des facteurs de transcription , c'est -à- dire des protéines nucléaires qui régulent l'expression des gènes. Les gènes ciblés par ces deux facteurs de transcription aident à contrôler la maturation des mégacaryoblastes et des promégacaryocytes en mégacaryocytes plaquettaires et la maturation des érythroblastes en globules rouges. GATA1-S est moins actif que GATA1 pour contrôler la plupart de ces gènes, y compris ceux qui stimulent la maturation des mégacaryoblastes, mais semble plus efficace que GATA1 pour stimuler la prolifération des mégacaryoblastes. En dehors du syndrome de Down (ou d'une triplication dans les gènes clés du chromosome 21), les mutations inactivantes de GATA1 provoquent ou contribuent à divers saignements non malins liés à l'X et à des troubles anémiques dus à des échecs de maturation des cellules précurseurs en plaquettes et en sang rouge cellules.
Les mutations GATA1 dans le syndrome de Down provoquent le TMD. Ils se produisent dans l'exon 2 ou 3 du gène et sont des mutations tronquées qui aboutissent à la formation exclusive du gène de GATA1-S, c'est-à-dire que le gène ne produit pas de GATA1. Environ 20% des personnes atteintes du syndrome de Down portent une mutation tronquée bien que certains puissent porter jusqu'à 5 mutations tronquées différentes et ont donc 5 clones mutants GATA1 différents . Ces mutations surviennent in utero et peuvent être détectées chez les fœtus de 21 semaines d' âge gestationnel . En l'absence de GATA1, le facteur de transcription GATA1-S augmente la prolifération mais pas la maturation des mégacaryoblastes et est insuffisant pour soutenir la maturation normale des précurseurs des globules rouges. Par conséquent, les fœtus et, pendant leurs premiers mois de vie, les nourrissons atteints de ces mutations présentent des accumulations importantes de mégacaryoblastes immatures dans les organes hématopoïétiques du fœtus (en particulier le foie et la moelle osseuse) et une diminution de la numération plaquettaire en circulation; ils peuvent également présenter des réductions modestes des globules rouges circulants; et ils peuvent présenter des blessures graves dans divers organes. Chez ~ 80% des individus, les changements hématologiques disparaissent complètement en ~ 3 mois, bien que les lésions des organes, en particulier celles du foie, puissent prendre des mois, voire des années, pour disparaître complètement. Pendant cette période de résolution, les mutations GATA1 deviennent indétectables. Cependant, les mutations d'origine sont à nouveau détectées dans les cellules de leucémie mégacaryoblastique aiguë indiquant que les mutations GATA1 provoquant la diminution de la TMD à des niveaux indétectables à mesure que TMD se résout mais, au moins dans les cas qui progressent vers AMKL, persistent dans un minuscule clone de mégacaryoblastes qui évoluent vers le cellules malignes d'AMKL. Dans la plupart des cas, cette évolution se produit sur 1 à 5 ans, mais dans environ 20% des cas, la maladie in utero ou postnatale est grave, prolongée et / ou mortelle ou évolue vers la LMAK sans présenter de phase de résolution.
Le gène GATA1 régule également la maturation des éosinophiles et des cellules dendritiques . Son impact sur l'ancien type de cellule peut sous-tendre l'augmentation des éosinophiles sanguins circulants dans le TMD.
Leucémie mégacaryoblastique aiguë
Le TMD peut être suivi dans les semaines à environ 5 ans par un sous-type de leucémie myéloïde , la leucémie mégacaryoblastique aiguë. L'AMKL est extrêmement rare chez les adultes. La maladie infantile est classée en deux sous-groupes principaux en fonction de son apparition chez les personnes atteintes ou non du syndrome de Down . La maladie du syndrome de Down survient chez ~ 10% des personnes qui avaient auparavant un TMD. Pendant l'intervalle entre le TMD et le début de l'AMKL, les individus accumulent de multiples mutations somatiques dans des cellules qui portent une mutation inactivante GATA1 plus la trisomie 21 (ou la présence de gènes supplémentaires du chromosome 21 impliqués dans le développement de la TMD). On pense que ces mutations résultent de la prolifération incontrôlée des cellules blastiques causée par la mutation GATAT1 en présence de la trisomie 21 (ou de la présence de gènes supplémentaires du chromosome 21 impliqués dans le développement de la TMD) et sont responsables de la progression du trouble transitoire à AMKL. Les mutations se produisent dans un ou plusieurs gènes , y compris: TP53 , FLT3 , ERG , DYRK1A , CHAF1B , HLCS , RUNX1 , MIR125B2 (qui est le gène de microRNA MiR125B2 CTCF , STAG2 , RAD21 , SMC3 , SMC1A , NIPBL , SUZ12 , PRC2 , JAK1 , JAK2 , JAK3 , MPL , KRAS , NRAS et SH2B3 .
Physiopathologie
Le développement et la progression du TMD résultent de collaborations entre divers gènes: 1) au cours du développement fœtal, un mégacaryoblaste immature qui possède des copies supplémentaires de gènes clés situés sur le chromosome 21 (par exemple ERG, DYKR1A et / ou RUNX1 ) acquiert une mutation inactivante dans GATA1 cela l'amène à ne faire que GATA1-S; 2) cette ou ces cellules se transforment en un groupe génétiquement identique, c'est-à-dire un clone, de mégacaryoblastes non malins qui prolifèrent excessivement, ne parviennent pas à mûrir normalement et surpeuplent les organismes hématopoïétiques fœtaux, en particulier le foie et la moelle osseuse, l'établissement de TMD; 3) la plupart des cellules de ce clone sont encore génétiquement programmées pour mourir pendant la période fœtale et postnatale précoce suivante, résolvant ainsi le TMD; 4) certaines cellules de ce clone mutant GATA1 échappent au programme de mort bien que leur nombre soit trop faible pour être détecté par des méthodes de cassis; 5) dans ~ 10% des cas de TMD, les cellules survivantes du clone mutant GATA1 subissent une évolution vers un cancer , c'est-à-dire qu'elles acquièrent des mutations dans d'autres gènes (voir section précédente) qui rend au moins l'un d'entre eux malin, immortel et proliférant rapidement, fondant ainsi un clone de mégacaryoblastes qui ont la mutation originale GATA1 , des gènes supplémentaires du chromosome 21 et une ou plusieurs des mutations géniques oncogéniques nouvellement acquises ; et 6) les cellules de ce clone malin s'infiltrent, s'accumulent dans et blessent divers organes et tissus, établissant ainsi AMKL. Ces étapes du développement et de la progression du TMD peuvent impliquer jusqu'à 5 mutations différentes du gène GATA1 dans différents mégacaryoblastes et donc entraîner l'évolution de jusqu'à 5 clones mutants GATA1 différents , dont au moins un peut trouver le clone malin impliqué dans AMKL .
La gravité de la maladie myéloproliférative transitoire semble dépendre de la taille du clone mutant GATA1 . Il est probable, par exemple, que le manque de caractéristiques cliniques dans la TAM silencieuse soit le reflet de la petite taille de son clone mutant GATA1 .
Le foie des individus TMD accumule un nombre anormalement élevé de plaquettes et, dans une moindre mesure, de précurseurs de globules rouges. Il est suggéré que le foie pourrait être le site principal d'une prolifération excessive du ou des clones mutants GATA1 des cellules précurseurs plaquettaires, principalement des mégacaryobllastes et l'accumulation de ces cellules précurseurs avec les cellules précurseurs des globules rouges semble être une cause importante de l'élargissement du foie et du dysfonctionnement survenant dans le TMD.
Le TMD est associé à une fibrose (c'est-à-dire au remplacement d'un tissu normal par un tissu fibreux) dans le foie. Cette fibrose peut être sévère et même mortelle. Sur la base principalement d'études de souris et de cellules humaines isolées, cette myélofibrose résulterait de l'accumulation excessive de cellules précurseurs plaquettaires mutantes porteuses de GATA1 dans ces organes: les cellules précurseurs fabriquent et libèrent des quantités anormalement élevées de cytokines ( facteur de croissance dérivé des plaquettes ; transforming growth factor beta 1 ) qui stimulent les cellules stromales tissulaires à devenir des fibroblastes sécrétant des fibres .
Diagnostic
Les fœtus et les nouveau-nés atteints du syndrome de Down sans mutations inactivantes de GATA1 présentent de nombreuses anomalies hématologiques dont certaines sont similaires à celles du TMD, notamment une augmentation du nombre de blastes circulants , une diminution du nombre de plaquettes et de globules rouges circulants et une augmentation du nombre de globules blancs circulants . Tout comme le TMD, ces personnes atteintes du syndrome de Down (sans mutation GATA1) présentent une hépatomégalie, des tests de la fonction hépatique anormaux et une jaunisse . Cependant, ces anomalies sont généralement plus fréquentes et / ou sévères dans le TMD. En outre, une hypertrophie de la rate, des accumulations de liquide dans les cavités corporelles et une leucémie cutanée (c'est-à-dire une éruption cutanée due à l'infiltration de cellules précurseurs plaquettaires dans la peau) se produisent dans environ 30, 9 et 5%, respectivement, des cas de TMD mais sont rarement observées chez les personnes atteintes du syndrome de Down (pas de mutation GATA1 ). Le sang des personnes atteintes de TMD peut contenir des cellules blastiques grossièrement malformées, des plaquettes géantes et des fragments de mégacaryocytes qui sont rarement observés chez les personnes atteintes du syndrome de Down (pas de mutation GATA1 ). L'examen de la moelle osseuse révèle une augmentation des cellules blastiques dans pratiquement tous les cas de TMED, une augmentation de la fibrose dans un pourcentage faible mais significatif de cas, une maturation défectueuse des précurseurs plaquettaires dans ~ 75% des cas et une maturation défectueuse des précurseurs des globules rouges dans 25% des cas. cas. Ces anomalies sont généralement plus extrêmes que celles observées dans le syndrome de Down (pas de mutation GATA1 ). La constellation globale d'anomalies retrouvées dans le TMD suggère souvent son diagnostic.
Chez tous les individus soupçonnés d'avoir la maladie symptomatique ou silencieuse, le diagnostic de TMD nécessite de démontrer la présence, dans les cellules précurseurs plaquettaires du sang, de la moelle osseuse ou du foie, de mutations GATA1 qui devraient provoquer la formation de GATA1-S par le gène. mais pas les facteurs de transcription GATAA1. Étant donné que ces mutations sont limitées à un ou plusieurs clone (s) de cellules précurseurs plaquettaires qui peuvent ne représenter qu'une petite fraction de toutes les cellules précurseurs plaquettaires, des méthodes de séquençage d'ADN à haut débit sont nécessaires pour détecter de nombreux cas de la maladie, en particulier dans les cas silencieux de TAM qui peut n'avoir qu'un petit nombre de précurseurs plaquettaires avec la mutation. Le diagnostic in utero du TMD fœtal dépend de l'échographie médicale pour détecter les accumulations de liquide dans les cavités corporelles, les anomalies cardiaques (en particulier les anomalies septales auriculaires ), les élargissements d'organes (en particulier du foie, de la rate ou du cœur), la taille du fœtus et les mouvements du fœtus. Des échantillons de sang sont prélevés sur le cordon ombilical fœtal pour déterminer le nombre de cellules sanguines, mesurer les enzymes sanguines pour évaluer la fonction hépatique et la présence dans les cellules précurseurs plaquettaires circulantes de mutations GATA1 associées à la TMD.
Traitement
Étant donné que 80 à 90% des nouveau-nés atteints d'une maladie myéloproliférative transitoire se rétablissent dans les 3 mois environ (l'élargissement des organes prend plus de temps à se résoudre), le traitement est généralement limité aux cas de complications potentiellement mortelles. Ces complications comprennent de graves: a) hydrops foetalis ; b) augmentation des globules blancs circulants (par exemple, élévations> 10 fois) pouvant conduire à une maladie sanguine appelée syndrome d'hyperviscosité ; c) saignement dû à une coagulation intravasculaire disséminée ou, moins fréquemment, à une réduction des taux de plaquettes circulantes; d) dysfonctionnement hépatique; ou e) dysfonctionnement cardiaque. Il n'y a pas eu de grandes études contrôlées publiées sur le traitement, mais plusieurs petites études rapportent que la cytarabine à faible dose , un médicament chimiothérapeutique , a des effets bénéfiques dans ces cas. Cependant, la cytarabine à forte dose s'est avérée hautement toxique chez les nourrissons atteints de TMD; il est recommandé d'éviter ces dosages en TMD. Le but de la cytarabine à faible dose dans le TMD est de réduire la charge mais pas d'éradiquer les précurseurs plaquettaires dans les tissus et / ou les mégacaryoblastes circulants ou, en cas de leucocytose extrême, les globules blancs, d'autant plus qu'aucune de ces cellules n'est maligne. Les données sont insuffisantes pour indiquer la valeur du traitement dans les cas prénataux. Il a été rapporté qu'un traitement de soutien fœtal consistant en une transfusion ub utero répétée de globules rouges concentrés et de concentrés de plaquettes réduisait la proportion de cellules blastiques circulantes, réduisait les accumulations de liquide dans les cavités fœtales et réduisait la taille d'un foie hypertrophié; l'induction prématurée de l'accouchement a également été utilisée chez les nourrissons souffrant de détresse fœtale. Cependant, d'autres études sont nécessaires pour déterminer l'utilité clinique de ces interventions et d'autres dans le TMD prénatal. L' Organisation Cochrane a évalué la qualité des preuves pour ces interventions foetales comme très faible.
Les experts suggèrent que les personnes ayant un TMD symptomatique ou silencieux soient suivies médicalement pour détecter les signes et / ou les symptômes de la progression de la maladie vers la LMAK. Cela comprend des examens physiques pour mesurer la taille du foie et de la rate ainsi que des numérations globulaires complètes pour mesurer les niveaux de plaquettes circulantes, d'érythrocytes, de globules blancs et de cellules précurseurs plaquettaires. Les recommandations pour la fréquence de ces mesures varient de 3 à 12 mois. Un régime médicamenteux complexe comprenant de la cytarabine à forte dose a donné de bons résultats dans le traitement de la LMAK.
Pronostic
La mortalité globale au cours de la première année telle que rapportée dans trois études (qui incluaient toutes des individus traités pour leur TMD), varie entre 15 et 21% dans le TMD et entre 4 et 12% dans le syndrome de Down (pas de mutation GATA1 ). Pratiquement tous les décès survenus dans le TMD sont survenus dans les 6 premiers mois. Les facteurs de risque qui ont augmenté la mortalité dans le TMD étaient la prématurité, une explosion circulante extrêmement élevée et / ou des globules blancs, un dysfonctionnement hépatique, une ascite (c'est-à-dire du liquide dans la cavité abdominale), des saignements excessifs et / ou une coagulation sanguine et un dysfonctionnement rénal. Environ 10% de tous les cas de TMD, y compris ceux avec une maladie silencieuse, évolueront vers la LMA à un moment donné au cours des 5 premières années après la naissance. L'AMKL associée au syndrome de Down est une maladie beaucoup moins grave qu'AMKL non associée au syndrome. La survie sans événement et la survie globale (les études incluent des cas traités par chimiothérapie) au cours des 5 années suivant son diagnostic chez les enfants trisomiques atteints d'AMKL sont d'environ 80%; il est de 43% et 49%, respectivement, chez les enfants atteints d'AMKL qui ne sont pas atteints du syndrome de Down. La survie médiane chez l'adulte AMKL n'est que de 10,4 mois.
Histoire
La TMD a été décrite pour la première fois et appelée leucémie congéniale par Bernard et ses collègues dans une publication de 1951. Il a été défini comme étant limité aux personnes atteintes du syndrome de Down et régressant spontanément en 1954, puis signalé comme évoluant vers une leucémie dans deux rapports, le premier publié en 1957 et le second publié en 1964. Rapports respectifs de D. Lewis dans 1981 et Bennett et al en 1985 ont indiqué que les cellules blastiques impliquées dans la TMD et sa séquelle leucémique étaient des cellules précurseurs plaquettaires. Des études menées par JD Crispino et ses collègues en 2002 et 2003 ont montré que les mutations GATA1 étaient respectivement impliquées dans TMD et AMKL.