UGT2B7 - UGT2B7

UGT2B7
PDB 2o6l EBI.png
Structures disponibles
APD Recherche Human UniProt : PDBe RCSB
Identifiants
Alias UGT2B7 , UDPGT 2B9, UDPGT2B7, UDPGTH2, UGT2B9, UDP glucuronosyltransférase famille 2 membre B7, UDPGT 2B7, UDPGTh-2
Identifiants externes OMIM : 600068 MGI : 3576103 HomoloGene : 128251 GeneCards : UGT2B7
Orthologues
Espèce Humain Souris
Entrez

7364

231396
Ensemble

ENSG00000171234

ENSMUSG00000070704
UniProt

P16662

n / A
RefSeq (ARNm)

NM_001074
NM_001330719
NM_001349568

NM_001029867
RefSeq (protéine)

NP_001065
NP_001317648
NP_001336497

n / A
Localisation (UCSC) Chr 4: 69.05 – 69.11 Mo n / A
Recherche PubMed
Wikidata
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L' UGT2B7 (UDP-Glucuronosyltransférase-2B7) est une isoenzyme du métabolisme de phase II qui s'avère active dans le foie , les reins , les cellules épithéliales du tractus gastro-intestinal inférieur et a également été signalée dans le cerveau . Chez l'homme, l'UDP-Glucuronosyltransférase-2B7 est codée par le gène UGT2B7 .

Fonction

Les UGT jouent un rôle majeur dans la conjugaison et l'élimination subséquente des xénobiotiques potentiellement toxiques et des composés endogènes. L'UGT2B7 a une spécificité unique pour les œstrogènes 3,4- catéchols et l' œstriol , ce qui suggère qu'il pourrait jouer un rôle important dans la régulation du niveau et de l'activité de ces puissants métabolites d'œstrogènes.

Cette enzyme est située sur le réticulum endoplasmique et les membranes nucléaires des cellules. Sa fonction est de catalyser la conjugaison d'une grande variété de substrats lipophiles d' aglycones avec l'acide glucuronique , en utilisant l'acide uridine diphosphate glucuronique .

Avec l' UGT2B4 , l'UGT2B7 est capable de glucosidation de l' acide hyodésoxycholique dans le foie, mais, contrairement à l'isoforme 2B4, 2B7 est également capable de glucuronider diverses hormones stéroïdes ( androstérone , épitestostérone ) et acides gras . Il est également capable de conjuguer les principales classes de médicaments tels que les analgésiques ( morphine ), les anti-inflammatoires non stéroïdiens carboxyliques ( kétoprofène ) et les anticarcinogènes ( acide tout-trans rétinoïque ). L'UGT2B7 est la principale isoforme enzymatique responsable du métabolisme de la morphine , de la codéine , de la norcodéine et d'autres opiacés en leurs 3- et 6-glucuronides correspondants. Par exemple, le métabolisme de la morphine produit de la morphine-3-glucuronide (M3G) qui n'a pas d'effet analgésique et de la morphine-6-glucuronide (M6G), qui a des effets analgésiques plus puissants que la morphine. En conséquence, une activité UGT2B7 altérée peut affecter de manière significative à la fois l'efficacité et les effets secondaires de la morphine, ainsi que de certains médicaments opiacés apparentés.

Structure

Deux domaines protéiques (gauche, jaune orangé et droit, vert-bleu) se dimérisent pour former UGT2B7. Les deux domaines contiennent des plis de type Rossmann, des feuillets bêta (flèches) entourés d'hélices alpha (spirales), qui se lient à l'acide UDP-glucuronique.

Aucune structure d'une enzyme UGT humaine complète n'a encore été déterminée, cependant Miley et al. résolu une structure UGT2B7 partielle de la partie C-terminale montrant deux domaines dimères avec des plis de type Rossman dans un complexe. Le pli Rossman lie généralement les substrats nucléotidiques , dans ce cas le cofacteur acide UDP-glucuronique impliqué dans la glucuronidation par UGT2B7. Généralement, l' extrémité C-terminale des enzymes UGT est hautement conservée et se lie au cofacteur acide UDP-glucuronique, tandis que l' extrémité N-terminale (non résolue dans cette structure) est responsable de la liaison au substrat. Cette première structure résolue indiquait que l'extrémité C-terminale de l'un des deux dimères se projetait dans le site de liaison à l' acide UDP-glucuronique du deuxième dimère, rendant ainsi le deuxième dimère inefficace.

D'autres études ont étudié la dimérisation des polymorphismes enzymatiques de l'UGT et ont trouvé que la formation d'homodimères et d'hétérodimères (avec des polymorphismes génétiques de l'UGT2B7 ou d'autres enzymes UGT telles que l'UGT1A1) est possible, certaines combinaisons ayant un effet sur l'activité enzymatique.

Polymorphisme génétique

UGT2B7 est considéré comme un gène hautement polymorphe. Divers efforts de recherche ont étudié l'effet potentiel de ces variantes polymorphes sur l' activité de glucuronidation de l'UGT2B7 et en particulier sa clairance des médicaments administrés , y compris les thérapies anticancéreuses. Une activité de glucuronidation réduite par la variante génétique de l'UGT2B7 pourrait entraîner une toxicité accrue en raison des niveaux élevés du médicament restant ou s'accumulant dans les organes d'un patient, en particulier le foie, tandis qu'une activité accrue pourrait signifier une efficacité moindre du traitement administré en raison de niveaux inférieurs aux attentes dans le corps.

Une étude a révélé que les travailleurs de l'industrie de la teinture chinoise Han exposés à la benzidine étaient plus à risque de développer un cancer de la vessie s'ils avaient le polymorphisme nucléotidique unique (SNP) UGT2B7 C802T codant His268Tyr. La mutation histidine en tyrosine au niveau du résidu 268 est située dans la partie N-terminale de l'UGT2B7, qui se lie au substrat xénobiotique par opposition à l'extrémité C-terminale qui se lie à l'acide UDP-glucuronique. Le mécanisme spéculé de ce risque accru de cancer impliquait une augmentation de la glucuronidation de la benzidine par le mutant UGT2B7, suivie d'un clivage de la benzidine glucuronidée aux niveaux de pH de l'urine, libérant des concentrations plus élevées de benzidine dans la vessie. Une autre étude a recherché une association similaire entre la variante UGT2B7 G900A et le risque de cancer colorectal, mais n'a trouvé aucune association significative.

Une étude de la clairance de l' erlotinib chez des patients atteints d' un cancer du poumon non à petites cellules n'a montré aucune signification statistique pour les SNP de l'UGT2B7, qui métabolise potentiellement l'erlotinib, comme indiqué par l'inhibition par l'erlotinib de l'UGT2B7. Une enquête sur la clairance du diclofénac , un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) qui peut provoquer de graves lésions hépatiques d' origine médicamenteuse , a montré que le mutant UGT2B7 avec le SNP C802T avait une clairance du diclofénac 6 fois inférieure à celle de l' UGT27B de type sauvage, contribuant peut-être à une toxicité hépatique accrue chez les patients porteurs de cette mutation. L'analyse des polymorphismes génétiques de l'UGT2B7 dans les lésions hépatiques induites par les médicaments antituberculeux (ATLI) n'a trouvé aucune association entre les mutations de l'UGT2B7 et de l'ATLI dans la population étudiée.

L'UGT2B7 est également connue pour être impliquée dans le métabolisme des opioïdes via la glucuronidation, et une étude portant sur l'effet des polymorphismes sur l' efficacité analgésique de la buprénorphine a révélé que la mutation C802T aggravait considérablement la réponse analgésique à la buprénorphine après une chirurgie thoracique , en particulier à plus long terme. points (48 heures) où cet opioïde de longue durée est censé rester efficace. Cette même variante s'est avérée séparément avoir des effets significatifs sur la concentration plasmatique d' acide valproïque administrée aux patients épileptiques , ce qui peut expliquer une partie de la variabilité individuelle observée avec ce traitement à fenêtre thérapeutique étroite . Ces deux cas indiquent une diminution des concentrations de composé médicamenteux probablement due à une activité de glucuronidation accrue de l'UGT2B7 avec le polymorphisme C802T.

Résumé de certains des effets publiés récemment du polymorphisme UGT2B7*2 (C802T).

Étant donné que l'UGT2B7 est impliquée dans la glucuronidation de nombreux composés xénobiotiques et que les polymorphismes de l'UGT2B7 sont répandus, l'étude des effets potentiels des polymorphismes de l'UGT2B7 sur la clairance des composés pharmacologiquement pertinents est souvent intéressante, comme le montre la variété des études entreprises. Le polymorphisme UGT2B7 C802T, par exemple, a été noté à 73 % de prévalence chez les Asiatiques et à 46 % de prévalence chez les Caucasiens ; par conséquent, les effets de ce polymorphisme pourraient avoir un impact sur une grande partie de la population. Cependant, toutes les études ne trouvent pas de changements significatifs dans la clairance dus à ces polymorphismes génétiques. Il n'est pas toujours clair si cela est dû au polymorphisme particulier n'affectant pas l'activité enzymatique de l'UGT2B7, ou parce que le composé d'intérêt est métabolisé par diverses voies qui peuvent masquer les différences dues aux changements d'activité de l'UGT2B7.

Les références

Lectures complémentaires

Liens externes