Lopéramide - Loperamide
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| Donnée clinique | |
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| Prononciation | / L oʊ p ɛr ə m aɪ d / |
| Appellations commerciales | Imodium, autres |
| Autres noms | R-18553, Chlorhydrate de lopéramide ( USAN US ) |
| AHFS / Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a682280 |
| Données de licence | |
Catégorie grossesse |
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| Voies administratives |
Par la bouche |
| code ATC | |
| Statut légal | |
| Statut légal | |
| Données pharmacocinétiques | |
| Biodisponibilité | 0,3% |
| Liaison protéique | 97% |
| Métabolisme | Foie (extensif) |
| Demi-vie d' élimination | 9-14 heures |
| Excrétion | Fèces (30-40 %), urine (1 %) |
| Identifiants | |
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| Numero CAS | |
| CID PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| Banque de médicaments | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Tableau de bord CompTox ( EPA ) | |
| Carte d'information de l'ECHA |
100.053.088 
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| Données chimiques et physiques | |
| Formule | C 29 H 33 Cl N 2 O 2 |
| Masse molaire | 477,05 g·mol -1 |
| Modèle 3D ( JSmol ) | |
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  (qu'est-ce que c'est ?) (vérifier)
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Le lopéramide , vendu sous la marque Imodium , entre autres, est un médicament utilisé pour diminuer la fréquence des diarrhées . Il est souvent utilisé à cette fin dans les maladies inflammatoires de l'intestin et le syndrome de l'intestin court . Il est déconseillé aux personnes ayant du sang dans les selles , du mucus dans les selles ou de la fièvre. Le médicament est pris par voie orale.
Les effets secondaires courants comprennent des douleurs abdominales, de la constipation , de la somnolence, des vomissements et une bouche sèche. Il peut augmenter le risque de mégacôlon toxique . L'innocuité du lopéramide pendant la grossesse n'est pas claire, mais aucune preuve de danger n'a été trouvée. Il semble être sans danger pendant l' allaitement . C'est un opioïde sans absorption significative par l'intestin et ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique lorsqu'il est utilisé à des doses normales. Il agit en ralentissant les contractions des intestins .
Le lopéramide a été fabriqué pour la première fois en 1969 et utilisé à des fins médicales en 1976. Il figure sur la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé . Le lopéramide est disponible en tant que médicament générique . En 2017, c'était le 351e médicament le plus prescrit aux États-Unis, avec plus de 700 000 ordonnances.
Utilisations médicales
Le lopéramide est efficace pour le traitement d'un certain nombre de types de diarrhée. Cela comprend le contrôle de la diarrhée aiguë non spécifique, de la diarrhée du voyageur légère , du syndrome du côlon irritable, de la diarrhée chronique due à une résection intestinale et de la diarrhée chronique secondaire à une maladie inflammatoire de l'intestin. Il est également utile pour réduire le débit d' iléostomie . Les utilisations hors AMM du lopéramide incluent également la diarrhée induite par la chimiothérapie, en particulier liée à l' utilisation de l' irinotécan .
Le lopéramide ne doit pas être utilisé comme traitement principal en cas de diarrhée sanglante, d'exacerbation aiguë de rectocolite hémorragique ou d' entérocolite bactérienne .
Le lopéramide est souvent comparé au diphénoxylate . Des études suggèrent que le lopéramide est plus efficace et a moins d'effets secondaires neuronaux.
Effets secondaires
Les effets indésirables les plus fréquemment associés au lopéramide sont la constipation (qui survient chez 1,7 à 5,3 % des utilisateurs), les étourdissements (jusqu'à 1,4 %), les nausées (0,7 à 3,2 %) et les crampes abdominales (0,5 à 3,0 %). Les effets secondaires rares, mais plus graves, comprennent un mégacôlon toxique , un iléus paralytique , un œdème de Quincke , des réactions anaphylactiques/allergiques , une nécrolyse épidermique toxique , un syndrome de Stevens-Johnson , un érythème polymorphe , une rétention urinaire et un coup de chaleur . Les symptômes les plus fréquents d'un surdosage en lopéramide sont la somnolence, les vomissements et les douleurs abdominales ou les brûlures. Des doses élevées peuvent entraîner des problèmes cardiaques tels que des rythmes cardiaques anormaux .
Contre-indications
Le traitement doit être évité en présence d'une forte fièvre ou si les selles sont sanglantes . Le traitement n'est pas recommandé pour les personnes qui pourraient avoir des effets négatifs de la constipation de rebond . En cas de suspicion de diarrhée associée à des organismes pouvant pénétrer dans les parois intestinales, tels que E. coli O157:H7 ou Salmonella , le lopéramide est contre - indiqué comme traitement primaire. Le traitement par lopéramide n'est pas utilisé dans les infections symptomatiques à C. difficile , car il augmente le risque de rétention de toxines et de précipitation de mégacôlon toxique.
Le lopéramide doit être administré avec prudence aux personnes souffrant d' insuffisance hépatique en raison d'un métabolisme de premier passage réduit . De plus, il faut faire preuve de prudence lors du traitement de personnes atteintes d'un VIH/sida avancé , car des cas de mégacôlon toxique viral et bactérien ont été signalés. Si une distension abdominale est notée, le traitement par le lopéramide doit être interrompu.
Enfants
L'utilisation du lopéramide chez les enfants de moins de deux ans n'est pas recommandée. De rares cas d' iléus paralytique fatal associés à une distension abdominale ont été rapportés . La plupart de ces rapports se sont produits dans le cadre d'une dysenterie aiguë , d'un surdosage et chez de très jeunes enfants de moins de deux ans. Une revue du lopéramide chez les enfants de moins de 12 ans a révélé que les événements indésirables graves ne se produisaient que chez les enfants de moins de trois ans. L'étude a indiqué que l'utilisation du lopéramide devrait être contre-indiquée chez les enfants de moins de 3 ans, atteints d'une maladie systémique, dénutris, modérément déshydratés ou souffrant de diarrhée sanglante. En 1990, toutes les formulations pour enfants de lopéramide antidiarrhéique ont été interdites au Pakistan .
La grossesse et l'allaitement
Le lopéramide n'est pas recommandé au Royaume-Uni pour une utilisation pendant la grossesse ou par les mères qui allaitent . Aux États-Unis, le lopéramide est classé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis dans la catégorie de grossesse C. Des études sur des modèles de rat n'ont montré aucune tératogénicité , mais des études suffisantes chez l'homme n'ont pas été menées. Une étude prospective contrôlée portant sur 89 femmes exposées au lopéramide au cours de leur premier trimestre de grossesse n'a montré aucun risque accru de malformations. Cependant, il ne s'agissait que d'une étude avec un échantillon de petite taille. Le lopéramide peut être présent dans le lait maternel et n'est pas recommandé pour les mères qui allaitent.
Interactions médicamenteuses
Le lopéramide est un substrat de la glycoprotéine P ; par conséquent, la concentration de lopéramide augmente lorsqu'il est administré avec un inhibiteur de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs courants de la glycoprotéine P comprennent la quinidine , le ritonavir et le kétoconazole . Le lopéramide est capable de diminuer l'absorption de certains autres médicaments. Par exemple, les concentrations de saquinavir peuvent diminuer de moitié lorsqu'elles sont administrées avec le lopéramide.
Le lopéramide est un agent antidiarrhéique, qui diminue le mouvement intestinal. En tant que tel, lorsqu'il est associé à d'autres médicaments antimotilité, le risque de constipation est augmenté. Ces médicaments comprennent d'autres opioïdes , des antihistaminiques , des antipsychotiques et des anticholinergiques .
Mécanisme d'action
Le lopéramide est un agoniste des récepteurs opioïdes et agit sur les récepteurs -opioïdes dans le plexus myentérique du gros intestin. Il agit comme la morphine , en diminuant l'activité du plexus myentérique, ce qui diminue le tonus des muscles lisses longitudinaux et circulaires de la paroi intestinale. Cela augmente le temps que le matériau reste dans l'intestin, permettant à plus d'eau d'être absorbée par les matières fécales. Il diminue également les mouvements de masse colique et supprime le réflexe gastro - colique .
La circulation du lopéramide dans le sang est limitée de deux manières. L'efflux de la glycoprotéine P dans la paroi intestinale réduit le passage du lopéramide, et la fraction de croisement médicamenteux est ensuite encore réduite par le métabolisme de premier passage par le foie. Le lopéramide se métabolise en un composé de type MPTP , mais il est peu probable qu'il exerce une neurotoxicité.
Barrière hémato-encéphalique
L'efflux de la glycoprotéine P empêche également le lopéramide circulant de traverser efficacement la barrière hémato-encéphalique, de sorte qu'il ne peut généralement s'opposer qu'aux récepteurs muscariniques du système nerveux périphérique et a actuellement un score de un sur l'échelle de charge cognitive anticholinergique. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la glycoprotéine P tels que la quinidine permet potentiellement au lopéramide de traverser la barrière hémato-encéphalique et de produire des effets centraux semblables à ceux de la morphine. Le lopéramide pris avec la quinidine s'est avéré produire une dépression respiratoire, indiquant une action centrale des opioïdes.
Il a été démontré que le lopéramide provoque une légère dépendance physique au cours d'études précliniques, en particulier chez la souris, le rat et le singe rhésus. Des symptômes de sevrage léger aux opiacés ont été observés après l'arrêt brutal du traitement à long terme des animaux par le lopéramide.
Lorsqu'il a été initialement approuvé pour un usage médical aux États-Unis, le lopéramide était considéré comme un stupéfiant et a été inscrit à l'annexe II du Controlled Substances Act 1970. Il a été transféré à l'annexe V le 17 juillet 1977, puis déréglementé le 3 novembre 1982.
Histoire
Le chlorhydrate de lopéramide a été synthétisé pour la première fois en 1969 par Paul Janssen de Janssen Pharmaceutica à Beerse , en Belgique, à la suite des découvertes précédentes du chlorhydrate de diphénoxylate (1956) et du citrate de fentanyl (1960).
Les premiers rapports cliniques sur le lopéramide ont été publiés en 1973 dans le Journal of Medicinal Chemistry, l'inventeur étant l'un des auteurs. Le nom d'essai était "R-18553". L'oxyde de lopéramide a un code de recherche différent : R-58425.
L'essai contre placebo a été mené de décembre 1972 à février 1974, ses résultats étant publiés en 1977 dans Gut , une édition de la British Society of Gastroenterology .
En 1973, Janssen a commencé à promouvoir le lopéramide sous le nom de marque Imodium. En décembre 1976, Imodium a obtenu l'approbation de la FDA américaine .
Au cours des années 1980, Imodium est devenu l'antidiarrhéique d'ordonnance le plus vendu aux États-Unis.
En mars 1988, McNeil Pharmaceutical a commencé à vendre le lopéramide en tant que médicament en vente libre sous le nom de marque Imodium AD.
Dans les années 1980, le lopéramide existait également sous forme de gouttes (Imodium Drops) et de sirop. Initialement, il était destiné à être utilisé par les enfants, mais Johnson & Johnson l'a volontairement retiré du marché en 1990 après que 18 cas d' iléus paralytique (entraînant six décès) aient été enregistrés au Pakistan et signalés par l' Organisation mondiale de la santé (OMS). Au cours des années suivantes (1990-1991), les produits contenant du lopéramide ont été limités à l'usage des enfants dans un certain nombre de pays (de deux à cinq ans).
À la fin des années 1980, avant l'expiration du brevet américain le 30 janvier 1990, McNeil a commencé à développer Imodium Advanced contenant du lopéramide et de la siméthicone pour traiter à la fois la diarrhée et les gaz . En mars 1997, la société a breveté une telle combinaison. Le médicament a été approuvé en juin 1997 par la FDA sous le nom d'Imodium Multi-Symptom Relief sous forme de comprimé à croquer. Une formulation de caplets a été approuvée en novembre 2000.
En novembre 1993, le lopéramide a été lancé sous forme de comprimé à désintégration orale basé sur la technologie Zydis .
En 2013, le lopéramide sous forme de comprimés à 2 mg a été ajouté à la liste modèle de l' OMS des médicaments essentiels .
En 2020, des chercheurs de l'Université Goethe ont découvert que le lopéramide était efficace pour tuer les cellules de glioblastome .
Société et culture
Économie
Le lopéramide est vendu comme médicament générique . En 2016, Imodium était l'un des médicaments de marque en vente libre les plus vendus en Grande-Bretagne, avec des ventes de 32,7 millions de livres sterling .
Les noms de marques
Le lopéramide était à l'origine commercialisé sous le nom d'Imodium et de nombreuses marques génériques sont vendues.
Utilisation non indiquée sur l'étiquette/non approuvée
Le lopéramide est généralement considéré comme présentant un risque relativement faible d'abus. En 2012, aucun rapport d'abus de lopéramide n'a été fait. En 2015, cependant, des rapports de cas d'utilisation de lopéramide à des doses extrêmement élevées ont été publiés. L'intention principale des utilisateurs a été de gérer les symptômes de sevrage aux opioïdes tels que la diarrhée, bien qu'une petite partie tire des effets psychoactifs à ces doses plus élevées. À ces doses plus élevées, il se produit une pénétration du système nerveux central et une utilisation à long terme peut entraîner une tolérance, une dépendance et un sevrage en cas d'arrêt brutal. La surnommant "la méthadone du pauvre ", les cliniciens ont averti que les restrictions accrues sur la disponibilité des opioïdes sur ordonnance adoptées en réponse à l' épidémie d'opioïdes incitaient les utilisateurs récréatifs à se tourner vers le lopéramide comme traitement en vente libre pour les symptômes de sevrage. La FDA a répondu à ces avertissements en appelant les fabricants de médicaments à limiter volontairement la taille de l'emballage du lopéramide pour des raisons de sécurité publique. Cependant, il n'y a aucune restriction de quantité sur le nombre de paquets pouvant être achetés, et la plupart des pharmacies ne se sentent pas capables de restreindre sa vente, il n'est donc pas clair que cette intervention aura un impact sans autre réglementation pour placer le lopéramide derrière le comptoir. Depuis 2015, plusieurs rapports de cardiotoxicité parfois mortelle due à l'abus de lopéramide à forte dose ont été publiés.
L'utilisation de la drogue a été suggérée pour le sexe anal comme moyen de rester propre.
Voir également
- La méthylnaltrexone , un autre antagoniste des opioïdes à action périphérique, est similaire au naloxégol lopers, indiqué pour réduire la constipation induite par les opioïdes sans affecter considérablement l'analgésie).
- Le naloxégol , un antagoniste des opioïdes à action périphérique, est indiqué pour réduire la constipation induite par les opioïdes sans affecter considérablement l'analgésie. En tant que tel, il peut être considéré comme l'antithèse du lopéramide, un agoniste opiacé à action périphérique.
- La siméthicone , une silicone sans rapport avec les opioïdes, est associée au lopéramide dans certaines formulations. C'est un agent antimousse utilisé pour réduire les ballonnements, l'inconfort ou la douleur causée par un excès de gaz.
Les références
Liens externes
- "Lopéramide" . Portail d'information sur les médicaments . Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis.
- "Mélange de chlorhydrate de lopéramide avec de la siméthicone" . Portail d'information sur les médicaments . Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis.