Quétiapine - Quetiapine

Quétiapine

Donnée clinique
Prononciation	/ K w ɪ t aɪ . ə p iː n / kwi- TY -ə-peen
Appellations commerciales	Seroquel, Seroquel XR, Temprolide, autres
AHFS / Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a698019
Données de licence
Catégorie grossesse
Voies d' administration	Par la bouche
code ATC
Statut légal
Statut légal
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité	100%
Liaison protéique	83%
Métabolisme	Foie via sulfoxydation catalysée par le CYP3A4 en son métabolite actif la norquétiapine (N-désalkylquétiapine)
Demi-vie d' élimination	7 heures (composé parent); 9 à 12 heures (métabolite actif, norquétiapine)
Excrétion	Reins (73%), fèces (20%)
Identifiants
Nom IUPAC 2-(2-(4-Dibenzo[ b , f ][1,4]thiazépine-11-yl-1-pipérazinyl)éthoxy)éthanol
Numero CAS
CID PubChem
IUPHAR/BPS
Banque de médicaments
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Tableau de bord CompTox ( EPA )
Carte d'information de l'ECHA	100.131.193
Données chimiques et physiques
Formule	C 21 H 25 N 3 O 2 S
Masse molaire	383,51  g·mol -1
Modèle 3D ( JSmol )
solubilité dans l'eau	3,29 mg/mL (20 °C)
SOURIRE N\1=C(\c3c(Sc2c/1cccc2)cccc3)N4CCN(CCOCCO)CC4
InChI InChI=1S/C21H25N3O2S/c25-14-16-26-15-13-23-9-11-24(12-10-23)21-17-5-1-3-7-19(17)27- 20-8-4-2-6-18(20)22-21/h1-8,25H,9-16H2 Oui Clé :URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N Oui
(Vérifier)

La quétiapine , vendue entre autres sous le nom de marque Seroquel , est un médicament antipsychotique atypique utilisé pour le traitement de la schizophrénie , du trouble bipolaire et du trouble dépressif majeur . Bien qu'il soit largement utilisé comme somnifère en raison de son effet sédatif , les avantages d'une telle utilisation ne semblent généralement pas l'emporter sur les effets secondaires. Il est pris par voie orale.

Les effets secondaires courants incluent la somnolence, la constipation , la prise de poids et la bouche sèche . D'autres effets secondaires incluent une pression artérielle basse en position debout , des convulsions , une érection prolongée , une glycémie élevée , une dyskinésie tardive et un syndrome malin des neuroleptiques . Chez les personnes âgées atteintes de démence , son utilisation augmente le risque de décès. L'utilisation au cours du troisième trimestre de la grossesse peut entraîner un trouble du mouvement chez le bébé pendant un certain temps après la naissance. On pense que la quétiapine agit en bloquant un certain nombre de récepteurs, dont la sérotonine et la dopamine .

La quétiapine a été développée en 1985 et approuvée pour un usage médical aux États-Unis en 1997. Elle est disponible sous forme de médicament générique . En 2019, c'était le 56e médicament le plus prescrit aux États-Unis, avec plus de 13  millions d'ordonnances.

Utilisations médicales

Comprimés de quétiapine (Seroquel) à 25 mg, à côté d' une pièce d' un cent américain à titre de comparaison

Boîte de comprimés Seroquel XR 150 mg

La quétiapine est principalement utilisée pour traiter la schizophrénie ou le trouble bipolaire. La quétiapine cible à la fois les symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie.

Schizophrénie

Une revue Cochrane de 2013 a comparé la quétiapine aux antipsychotiques typiques :

Dans une comparaison de 2013 de 15 antipsychotiques efficaces dans le traitement de la schizophrénie, la quétiapine a démontré une efficacité standard. Il était 13 à 16 % plus efficace que la ziprasidone , la chlorpromazine et l' asénapine et approximativement aussi efficace que l' halopéridol et l' aripiprazole .

Il existe des preuves provisoires du bénéfice de la quétiapine par rapport au placebo dans la schizophrénie ; cependant, des conclusions définitives ne sont pas possibles en raison du taux élevé d'attrition dans les essais (supérieur à 50 %) et du manque de données sur les résultats économiques, le fonctionnement social ou la qualité de vie.

On peut se demander si, en tant que classe, les antipsychotiques typiques ou atypiques sont plus efficaces. Les deux ont des taux d'abandon et de rechute des symptômes égaux lorsque les doses typiques sont utilisées à des doses faibles à modérées. Alors que la quétiapine a des taux plus faibles d'effets secondaires extrapyramidaux, il y a une plus grande somnolence et des taux de sécheresse de la bouche.

Une revue Cochrane comparant la quétiapine à d'autres agents antipsychotiques atypiques a conclu provisoirement qu'elle pourrait être moins efficace que l' olanzapine et la rispéridone ; produisent moins d'effets secondaires liés aux mouvements que la palipéridone , l' aripiprazole , la ziprasidone , la rispéridone et l'olanzapine ; et produisent un gain de poids similaire à celui de la rispéridone, de la clozapine et de l'aripiprazole. Ils ont conclu que cela produit une tentative de suicide, un suicide ; décès; allongement de l'intervalle QTc, hypotension artérielle ; tachycardie ; sédation; gynécomastie ; galactorrhée , irrégularité menstruelle et nombre de globules blancs à un taux similaire à celui des antipsychotiques de première génération.

Trouble bipolaire

Chez les personnes atteintes de trouble bipolaire , la quétiapine est utilisée pour traiter les épisodes dépressifs ; épisodes maniaques aigus associés au trouble bipolaire I (en monothérapie ou en traitement d'appoint au lithium , au valproate ou à la lamotrigine ) ; épisodes mixtes aigus; et le traitement d'entretien du trouble bipolaire I (comme traitement d'appoint au lithium ou au divalproex).

Trouble dépressif majeur

La quétiapine est efficace lorsqu'elle est utilisée seule et lorsqu'elle est utilisée avec d'autres médicaments dans le trouble dépressif majeur (TDM). Cependant, la sédation est souvent un effet secondaire indésirable.

Aux États-Unis, au Royaume-Uni et en Australie (bien qu'elle ne soit pas subventionnée par l'Australian Pharmaceutical Benefits Scheme pour le traitement du TDM), la quétiapine est autorisée pour une utilisation comme traitement d'appoint dans le TDM.

La maladie d'Alzheimer

La quétiapine ne diminue pas l'agitation chez les personnes atteintes de la maladie d' Alzheimer . La quétiapine aggrave le fonctionnement intellectuel des personnes âgées atteintes de démence et n'est donc pas recommandée.

Autres

L'utilisation de faibles doses de quétiapine pour l' insomnie , bien que courante, n'est pas recommandée ; il y a peu de preuves d'avantages et de préoccupations concernant les effets indésirables. Les doses de quétiapine utilisées pour l'insomnie allaient de 12,5 à 800 mg, les faibles doses de 25 à 200 mg étant les plus courantes.

Il est parfois utilisé hors indication , souvent comme agent d'augmentation, pour traiter des affections telles que le syndrome de Gilles de la Tourette , les hallucinations musicales et les troubles anxieux .

La quétiapine et la clozapine sont les médicaments les plus largement utilisés pour le traitement de la psychose de la maladie de Parkinson en raison de leur très faible risque d'effets secondaires extrapyramidaux. En raison des risques associés à la clozapine (par exemple, agranulocytose, diabète sucré, etc.), les cliniciens tentent souvent d'abord un traitement par la quétiapine, bien que les preuves en faveur de l'utilisation de la quétiapine pour cette indication soient significativement plus faibles que celles de la clozapine.

Effets indésirables

Sources des listes d'incidences :

Effets indésirables très fréquents (>10 % d'incidence)

• Bouche sèche
• Vertiges
• Mal de tête
• Somnolence (somnolence ; sur 15 antipsychotiques, la quétiapine est la cause de la 5e sédation la plus élevée. Les formulations à libération prolongée (XR) ont tendance à produire moins de sédation, dose par dose que les formulations à libération immédiate)

Effets indésirables fréquents (1 à 10 % d'incidence)

• Maladie extrapyramidale : la quétiapine et la clozapine sont connues pour leur absence relative d'effets secondaires extrapyramidaux
• Gain de poids : SMD 0,43 kg par rapport au placebo. Produit à peu près autant de gain de poids que la rispéridone , moins de gain de poids que la clozapine , l' olanzapine et la zotépine et plus de gain de poids que la ziprasidone , la lurasidone , l' aripiprazole et l' asénapine . Comme pour de nombreux autres antipsychotiques atypiques, cette action est probablement due à ses actions au niveau du récepteur histaminique H ₁ et du récepteur 5-HT2C .

Effets indésirables rares (<1% d'incidence)

• Le syndrome malin des neuroleptiques est une complication rare et potentiellement mortelle du traitement antipsychotique. Elle se caractérise par les symptômes suivants : tremblements, rigidité, hyperthermie, tachycardie, modifications de l'état mental (par exemple confusion), etc.
• Dyskinésie tardive . Affection neurologique rare et souvent irréversible caractérisée par des mouvements involontaires du visage, de la langue, des lèvres et du reste du corps. Survient le plus souvent après un traitement prolongé avec des antipsychotiques. On pense qu'il est particulièrement rare avec les antipsychotiques atypiques, en particulier la quétiapine et la clozapine.

Les antipsychotiques typiques et atypiques peuvent provoquer une dyskinésie tardive . Selon une étude, les taux sont plus faibles avec les atypiques à 3,9% par rapport aux typiques à 5,5%. Bien que la quétiapine et la clozapine soient des antipsychotiques atypiques, le passage à ces atypiques est une option pour minimiser les symptômes de la dyskinésie tardive causée par d'autres atypiques.

Le gain de poids peut être un problème pour certains, avec la quétiapine causant plus de gain de poids que la fluphénazine , halopéridol , loxapine , molindone , olanzapine , pimozide , rispéridone , thioridazine , thiothixène , trifluopérazine et ziprasidone , mais moins que la chlorpromazine , la clozapine , perphénazine et sertindole .

Comme avec certains autres antipsychotiques, la quétiapine peut abaisser le seuil épileptique et doit être prise avec prudence en association avec des médicaments tels que le bupropion .

Arrêt

Le British National Formulary recommande un retrait progressif lors de l'arrêt des antipsychotiques pour éviter un syndrome de sevrage aigu ou une rechute rapide. Les symptômes de sevrage comprennent généralement des nausées, des vomissements et une perte d'appétit. D'autres symptômes peuvent inclure l'agitation, une transpiration accrue et des troubles du sommeil. Moins fréquemment, il peut y avoir une sensation de rotation du monde, un engourdissement ou des douleurs musculaires. Les symptômes disparaissent généralement après une courte période de temps.

Il existe des preuves provisoires que l'arrêt des antipsychotiques peut entraîner une psychose. Cela peut également entraîner une réapparition de la maladie traitée. Rarement, une dyskinésie tardive peut survenir à l'arrêt du médicament.

Grossesse et allaitement

L'exposition placentaire est moindre pour la quétiapine par rapport aux autres antipsychotiques atypiques. Les preuves sont insuffisantes pour exclure tout risque pour le fœtus, mais les données disponibles suggèrent qu'il est peu probable qu'il entraîne des malformations fœtales majeures. Il est sécrété dans le lait maternel et il est donc conseillé aux mères traitées par la quétiapine de ne pas allaiter.

Potentiel d'abus

Contrairement à la plupart des autres médicaments antipsychotiques, qui ont tendance à être quelque peu aversifs et présentent souvent des problèmes d'adhésion des patients aux régimes médicamenteux prescrits, la quétiapine est parfois associée à un abus et à un potentiel d'abus de médicaments , en raison de ses effets hypnotiques et sédatifs. Il a un potentiel limité d'abus, généralement uniquement chez les personnes ayant des antécédents de toxicomanie et/ou de maladie mentale, et en particulier chez les personnes incarcérées dans des prisons ou des établissements psychiatriques sécurisés où l'accès à des substances intoxicantes alternatives est plus limité. Dans une plus large mesure que d'autres médicaments antipsychotiques atypiques, la quétiapine s'est avérée être associée à des comportements de recherche de drogue et à des prix de vente standardisés et à des termes d'argot qui lui sont associés, soit seules soit en combinaison avec d'autres médicaments (tels que « Q -ball" pour l'injection intraveineuse de quétiapine mélangée à de la cocaïne ). La base pharmacologique de cette distinction par rapport aux autres médicaments antipsychotiques de deuxième génération n'est pas claire, bien qu'il ait été suggéré que l'affinité comparativement plus faible des récepteurs de la dopamine et la forte activité antihistaminique de la quétiapine pourraient signifier qu'elle pourrait être considérée comme plus similaire aux antihistaminiques sédatifs dans ce contexte. Bien que ces problèmes n'aient pas été considérés comme une cause suffisante pour placer la quétiapine sous des contrôles légaux accrus, les prescripteurs ont été invités à faire preuve de prudence lorsqu'ils prescrivent la quétiapine à des personnes présentant des caractéristiques qui pourraient les exposer à un risque accru d'abus de médicaments.

Surdosage

La plupart des cas de surdosage aigu n'entraînent qu'une sédation, une hypotension et une tachycardie, mais une arythmie cardiaque, un coma et la mort sont survenus chez des adultes. Les concentrations sériques ou plasmatiques de quétiapine sont généralement comprises entre 1 et 10 mg/L chez les survivants de surdosage, tandis que des taux sanguins post mortem de 10 à 25 mg/L sont généralement observés dans les cas mortels. Les niveaux non toxiques dans le sang post-mortem s'étendent jusqu'à environ 0,8 mg/kg, mais les niveaux toxiques dans le sang post-mortem peuvent commencer à 0,35 mg/kg.

Pharmacologie

Pharmacodynamique

La quétiapine a les actions pharmacologiques suivantes :

• Antagoniste des récepteurs de la dopamine D ₁ , D ₂ , D ₃ , D ₄ et D ₅
• La sérotonine 5-HT _1A récepteur agoniste partiel , 5-HT _2A , 5-HT _2B , 5-HT _2C , 5-HT ₃ , 5-HT ₆ et 5-HT ₇ récepteur antagoniste , et 5-HT _1B , 5- HT _1D , 5-HT _1E , et 5-HT _1F récepteur ligand
• α ₁ - et α ₂ du récepteur adrénergique antagoniste
• Antagoniste des récepteurs de l' histamine H ₁
• Antagoniste des récepteurs muscariniques de l'acétylcholine

Cela signifie que la quétiapine est un antagoniste de la dopamine , de la sérotonine et des adrénergiques , ainsi qu'un puissant antihistaminique doté de certaines propriétés anticholinergiques . La quétiapine se lie fortement aux récepteurs de la sérotonine; le médicament agit comme agoniste partiel des récepteurs 5-HT _1A . Des TEP en série évaluant l' occupation des récepteurs D ₂ de la quétiapine ont démontré que la quétiapine se dissocie très rapidement du récepteur D ₂ . Théoriquement, cela permet à des poussées physiologiques normales de dopamine de provoquer des effets normaux dans des zones telles que les voies nigrostriatale et tubéro - infundibulaire , minimisant ainsi le risque d'effets secondaires tels que le pseudo-parkinsonisme ainsi que les élévations de la prolactine . Certains des récepteurs antagonisés (sérotonine, noradrénaline) sont en fait des autorécepteurs dont le blocage tend à augmenter la libération de neurotransmetteurs.

À très faibles doses, la quétiapine agit principalement comme un bloqueur des récepteurs de l'histamine (antihistaminique) et _un bloqueur α ₁ -adrénergique . Lorsque la dose est augmentée, la quétiapine active le système adrénergique et se lie fortement aux récepteurs et autorécepteurs de la sérotonine . À fortes doses, la quétiapine commence à bloquer des quantités importantes de récepteurs de la dopamine. Les prescriptions hors AMM, par exemple pour l'insomnie chronique, de quétiapine à faible dose ne sont pas recommandées en raison des effets secondaires nocifs.

Lors du traitement de la schizophrénie, l'antagonisme du récepteur D2 par la quétiapine dans la voie mésolimbique soulage les symptômes positifs et l'antagonisme du récepteur 5HT2A dans le cortex frontal du cerveau soulage les symptômes négatifs. La quétiapine a moins d'effets secondaires extrapyramidaux et est moins susceptible de provoquer une hyperprolactinémie que d'autres médicaments utilisés pour traiter la schizophrénie. Elle est donc utilisée comme traitement de première intention.

Pharmacocinétique

Les pics de quétiapine surviennent 1,5 heures après une dose. La liaison aux protéines plasmatiques de la quétiapine est de 83 %. Le principal métabolite actif de la quétiapine est la norquétiapine ( N- désalkylquétiapine). La quétiapine a une demi-vie d' élimination de 6 ou 7 heures. Son métabolite, la norquétiapine, a une demi-vie de 9 à 12 heures. La quétiapine est excrétée principalement par les reins (73 %) et dans les fèces (20 %) après métabolisme hépatique, le reste (1 %) est excrété sous forme de médicament sous sa forme non métabolisée.

Formule topologique de la norquetiapine

Chimie

La quétiapine est un composé tétracyclique et sa structure est étroitement apparentée à la clozapine , à l' olanzapine , à la loxapine et à d'autres antipsychotiques tétracycliques.

Synthèse

La synthèse de la quétiapine commence par une dibenzothiazépine. Le lactame est d'abord traité avec du chlorure de phosphoryle pour produire une dibenzothiazépine . Une substitution nucléophile est utilisée pour introduire la chaîne latérale.

Histoire

Libération prolongée

AstraZeneca a soumis une demande de nouveau médicament pour une version à libération prolongée de la quétiapine aux États-Unis, au Canada et dans l'Union européenne au cours du second semestre 2006 pour le traitement de la schizophrénie. AstraZeneca devait conserver le droit exclusif de commercialiser la quétiapine à libération prolongée jusqu'en 2017. La quétiapine à libération prolongée est commercialisée principalement sous le nom de Seroquel XR. Les autres noms commerciaux sont Seroquel Prolong, Seroquel Depot et Seroquel XL

Le 18 mai 2007, AstraZeneca a annoncé que la FDA américaine avait approuvé Seroquel XR pour le traitement aigu de la schizophrénie. Lors de sa conférence sur les résultats du deuxième trimestre 2007, AstraZeneca a annoncé son intention de lancer Seroquel XR aux États-Unis en août 2007. Cependant, Seroquel XR n'est devenu disponible dans les pharmacies américaines qu'après que la FDA a approuvé Seroquel XR pour une utilisation comme traitement d'entretien de la schizophrénie, en plus de traitement de la maladie, le 16 novembre 2007. La société n'a pas fourni de raison pour le retard du lancement de Seroquel XR.

Santé Canada a approuvé la vente de Seroquel XR le 27 septembre 2007.

Début octobre 2008, la FDA a approuvé Seroquel XR pour le traitement de la dépression bipolaire et de la manie bipolaire. Selon AstraZeneca, Seroquel XR est « le premier médicament approuvé par la FDA pour le traitement aigu une fois par jour des épisodes dépressifs et maniaques associés aux troubles bipolaires ».

Le 31 juillet 2008, Handa Pharmaceuticals, basée à Fremont, en Californie, a annoncé que sa demande abrégée de nouveau médicament (« ANDA ») pour les comprimés de fumarate de quétiapine à libération prolongée, la version générique du SEROQUEL XR d'AstraZeneca, a été acceptée par la FDA.

Le 1er décembre 2008, Biovail a annoncé que la FDA avait accepté l'ANDA de la société pour commercialiser sa propre version de la quétiapine à libération prolongée. Les comprimés à libération prolongée de Biovail seront en concurrence avec Seroquel XR d'AstraZeneca.

Le 24 décembre 2008, AstraZeneca a notifié aux actionnaires que la FDA avait demandé des informations supplémentaires sur la demande de la société visant à étendre l'utilisation de la quétiapine à libération prolongée pour le traitement de la dépression.

Société et culture

Statut réglementaire

Aux États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) a approuvé la quétiapine pour le traitement de la schizophrénie et des épisodes maniaques aigus associés au trouble bipolaire ( bipolar mania ) et pour le traitement de la dépression bipolaire . En 2009, la quétiapine XR a été approuvée comme traitement d'appoint du trouble dépressif majeur.

La quétiapine a reçu sa première indication de la FDA américaine pour le traitement de la schizophrénie en 1997. En 2004, elle a reçu sa deuxième indication pour le traitement du trouble bipolaire associé à la manie. En 2007 et 2008, des études ont été menées sur l'efficacité de la quétiapine dans le traitement du trouble d'anxiété généralisée et de la dépression majeure.

La protection par brevet du produit a pris fin en 2012 ; cependant, dans un certain nombre de régions, la version à action prolongée est restée sous brevet jusqu'en 2017.

Poursuites

En Avril 2010, le département américain de la Justice condamné à une amende de 520 millions $ Astra-Zeneca pour le marketing agressif de la compagnie de Seroquel pour des utilisations hors étiquette . Selon le ministère de la Justice, « l'entreprise a recruté des médecins pour servir d'auteurs d'articles qui ont été écrits par des fantômes par des sociétés de littérature médicale et sur des études que les médecins en question n'ont pas menées. AstraZeneca a ensuite utilisé ces études et articles comme base pour des messages promotionnels sur utilisations non approuvées de Seroquel."

De multiples poursuites ont été déposées concernant les effets secondaires de la quétiapine, en particulier le diabète .

Environ 10 000 poursuites ont été déposées contre AstraZeneca, alléguant que la quétiapine a causé des problèmes allant des troubles de l'élocution et de l'insomnie chronique à la mort.

Controverse

En 2004, un jeune homme du nom de Dan Markingson s'est suicidé dans un essai clinique controversé de Seroquel à l'Université du Minnesota alors qu'il était soumis à une ordonnance d'engagement involontaire. Un groupe de bioéthiciens de l'Université du Minnesota a accusé le procès d'avoir impliqué un nombre alarmant de violations éthiques.

Mallette de sabotage Nurofen Plus

En août 2011, l' Agence britannique de réglementation des médicaments et des produits de santé (MHRA) a émis une alerte médicamenteuse de classe 4 à la suite d'informations selon lesquelles certains lots de Nurofen plus contenaient plutôt des comprimés de Seroquel XL.

À la suite de l'émission de l'alerte sur les médicaments de classe 4, Reckitt Benckiser (UK) Ltd a reçu d'autres rapports faisant état de plaquettes alvéolées indésirables dans des cartons de deux lots supplémentaires de comprimés Nurofen Plus. L'un des nouveaux lots contenait des comprimés de Seroquel XL à 50 mg et un autre contenait les gélules de Pfizer Neurontin à 100 mg.

À la suite de discussions avec le Centre de rapport sur les médicaments défectueux (DMRC) de la MHRA, Reckitt Benckiser (UK) Ltd a décidé de rappeler tout le stock de comprimés Nurofen Plus non périmés, quelle que soit la taille de l'emballage, ce qui a entraîné une alerte médicamenteuse de classe 1. La contamination a ensuite été attribuée à une falsification en magasin par un client.

Les références

Liens externes

• "Quétiapine" . Portail d'information sur les médicaments . Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis.
• Rapport d'évaluation publique australien pour la quétiapine (sous forme de fumarate)