Antagoniste H 1 -H1 antagonist

Les antagonistes H 1 , également appelés bloqueurs H 1 , sont une classe de médicaments qui bloquent l' action de l' histamine au niveau du récepteur H 1 , aidant ainsi à soulager les réactions allergiques . Les agents dont l'effet thérapeutique principal est médié par une modulation négative des récepteurs de l'histamine sont appelés antihistaminiques ; d'autres agents peuvent avoir une action antihistaminergique mais ne sont pas de véritables antihistaminiques.

En usage courant, le terme « antihistaminique » se réfère uniquement à H 1 antihistaminiques. Pratiquement tous les antihistaminiques H 1 fonctionnent comme des agonistes inverses au niveau du récepteur H 1 de l'histamine , par opposition aux antagonistes neutres , comme on le croyait auparavant.

Utilisations médicales

Les antihistaminiques H 1 sont utilisés en clinique dans le traitement des états allergiques médiés par l'histamine. Ces indications peuvent inclure :

Les antihistaminiques H 1 peuvent être administrés par voie topique (par la peau , le nez ou les yeux ) ou par voie systémique, en fonction de la nature de l'allergie.

Les auteurs de l'American College of Chest Physicians Updates on Cough Guidelines (2006) recommandent que, pour la toux associée au rhume, les antihistaminiques décongestionnants de première génération soient plus efficaces que les nouveaux antihistaminiques non sédatifs. Les antihistaminiques de première génération comprennent la diphenhydramine (Benadryl), la carbinoxamine (Clistin), la clémastine (Tavist), la chlorphéniramine (Chlor-Trimeton) et la bromphéniramine (Dimetane). Cependant, une étude de 1955 sur les « médicaments antihistaminiques contre le rhume », menée par l'US Army Medical Corps, a indiqué qu'« il n'y avait pas de différence significative dans la proportion de guérisons signalées par les patients recevant des médicaments antihistaminiques oraux et ceux recevant des placebos oraux. De plus, essentiellement la même proportion de patients n'a signalé aucun avantage de l'un ou l'autre type de traitement. »

Effets secondaires

Les effets indésirables des médicaments sont le plus souvent associés aux antihistaminiques H 1 de première génération . Cela est dû à leur manque relatif de sélectivité pour le récepteur H 1 et à leur capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique .

L'effet indésirable le plus courant est la sédation; cet "effet secondaire" est utilisé dans de nombreuses préparations de somnifères en vente libre . Les autres effets indésirables courants des antihistaminiques H 1 de première génération comprennent les étourdissements, les acouphènes , la vision trouble, l' euphorie , l' incoordination , l' anxiété , l' augmentation de l' appétit entraînant une prise de poids , l' insomnie , les tremblements , les nausées et les vomissements , la constipation , la diarrhée , la bouche sèche et la sécheresse la toux. Les effets indésirables peu fréquents comprennent la rétention urinaire, les palpitations , l' hypotension , les maux de tête , les hallucinations et la psychose .

Les plus récents, la deuxième génération H 1 antihistaminiques sont beaucoup plus sélectif pour l' histamine H périphérique 1 récepteurs et ont un meilleur profil de tolérance par rapport aux agents de première génération. Les effets indésirables les plus courants observés pour les agents de deuxième génération comprennent la somnolence, la fatigue, les maux de tête, les nausées et la bouche sèche.

De nombreuses études ont montré que les antihistaminiques H1, y compris la fexohexadine, interfèrent avec la croissance et la réparation musculaire induites par l' exercice

Pharmacologie

Dans les réactions allergiques d'hypersensibilité de type I, un allergène (un type d' antigène ) interagit avec et réticule les anticorps IgE de surface sur les mastocytes et les basophiles . Une fois que l'allergène réticule l' immunoglobuline E , les tyrosine kinases envoient rapidement un signal dans la cellule, entraînant la dégranulation cellulaire et la libération d'histamine (et d'autres médiateurs chimiques) par le mastocyte ou le basophile. Une fois libérée, l'histamine peut réagir avec les tissus locaux ou étendus via les récepteurs de l'histamine .

L'histamine, agissant sur les récepteurs H 1 , produit prurit , vasodilatation , hypotension , bouffées vasomotrices , céphalées , bradycardie , bronchoconstriction , augmentation de la perméabilité vasculaire et potentialisation de la douleur.

Bien que les antihistaminiques H 1 aident à lutter contre ces effets, ils n'agissent que s'ils sont pris avant le contact avec l'allergène. Dans les allergies graves, telles que l' anaphylaxie ou l' œdème de Quincke , ces effets peuvent être d'une gravité potentiellement mortelle. L'administration supplémentaire d' épinéphrine , souvent sous la forme d'un auto - injecteur , est requise par les personnes présentant de telles hypersensibilités.

Comparaison de certains antihistaminiques sédatifs
Antihistamine Dose un Temps de pointe Demi-vie b Métabolisme Anticholinergique ?
Diphénhydramine 50 mg 2-3 heures 2 à 9 heures CYP2D6, autres Oui
Doxylamine 25 mg 2-3 heures 10-12 heures CYP2D6, autres Oui
Hydroxyzine 25-100 mg 2 heures 20 heures ADH, CYP3A4, autres Non
Doxépine 3 à 6 mg 2-3 heures 17 heures c CYP2D6, autres Non (à faibles doses)
Mirtazapine 7,5-15 mg 2 heures 20-40 heures CYP2D6, autres Non
Quétiapine et 25-200 mg 1,5 heures 7 heures d CYP3A4 Non (à faibles doses)
Notes : a = Pour le sommeil/la sédation. b = Chez les adultes. c La demi-vie du métabolite actif de la nordoxépine est de 31 heures. d La demi-vie du métabolite actif norquétiapine est de 9 à 12 heures. e Non recommandé par les revues de littérature. Sources : Voir les articles individuels pour les références. Voir aussi les avis sélectionnés.

Première génération (non sélective)

Ce sont les médicaments antihistaminergiques H 1 les plus anciens et ils sont relativement peu coûteux et largement disponibles. Ils sont efficaces dans le soulagement des symptômes allergiques, mais sont généralement des antagonistes modérément à très puissants des récepteurs muscariniques de l' acétylcholine ( anticholinergiques ). Ces agents ont également couramment une action sur les récepteurs α-adrénergiques et/ou les récepteurs 5-HT . Ce manque de sélectivité des récepteurs est à la base du faible profil de tolérance de certains de ces agents, en particulier par rapport aux antihistaminiques H 1 de deuxième génération . La réponse des patients et l'occurrence des effets indésirables des médicaments varient considérablement entre les classes et entre les agents au sein des classes.

Des classes

Le premier antihistaminique H 1 découvert a été le pipéroxan , par Ernest Fourneau et Daniel Bovet (1933) dans leurs efforts pour développer un modèle animal cobaye pour l' anaphylaxie à l' Institut Pasteur de Paris . Bovet a remporté le prix Nobel 1957 de physiologie ou de médecine pour sa contribution. Suite à leur découverte, les antihistaminiques H 1 de première génération ont été développés au cours des décennies suivantes. Ils peuvent être classés sur la base de leur structure chimique et les agents de ces groupes ont des propriétés similaires.

Classer La description Exemples
Éthylènediamines Les éthylènediamines ont été le premier groupe d' antihistaminiques H 1 cliniquement efficaces mis au point.
Ethanolamines La diphenhydramine était l'agent prototype dans ce groupe. Des effets indésirables anticholinergiques importants, ainsi qu'une sédation, sont observés dans ce groupe mais l'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux est relativement faible.
Alkylamines L' isomérie est un facteur important dans l'activité des agents de ce groupe. La E- triprolidine, par exemple, est 1000 fois plus puissante que la Z- triprolidine. Cette différence concerne le positionnement et l'ajustement des molécules dans le site de liaison au récepteur d'histamine H 1 . Les alkylamines sont considérées comme ayant relativement moins d'effets indésirables sédatifs et gastro-intestinaux, mais une incidence relativement plus élevée de stimulation paradoxale du système nerveux central (SNC).
Pipérazines Ces composés sont structurellement apparentés aux éthylènediamines et aux éthanolamines, et produisent des effets indésirables anticholinergiques significatifs à l'exception de l'hydroxyzine, qui a peu ou pas d'affinité pour les récepteurs muscariniques de l'acétylcholine et produit donc des effets secondaires anticholinergiques négligeables. Les composés de ce groupe sont souvent utilisés pour le mal des transports, les vertiges, les nausées et les vomissements. La cétirizine antihistaminique H 1 de deuxième génération appartient également à ce groupe chimique.
Tricycliques et tétracycliques Ces composés diffèrent des antipsychotiques phénothiazines par leurs caractéristiques de substitution de cycle et de chaîne. Ils sont également structurellement liés aux antidépresseurs tricycliques (et tétracycliques ), expliquant les effets indésirables H 1 -antihistaminergiques de ces trois classes de médicaments ainsi que le faible profil de tolérance des antihistaminiques tricycliques H 1 . La loratadine antihistaminique H 1 de deuxième génération est dérivée de composés de ce groupe.

Caractéristiques structurelles communes

  • Deux cycles aromatiques, reliés à un carbone central, azote ou CO
  • Espaceur entre le X central et l'amine, généralement de 2 à 3 atomes de carbone, linéaire, cyclique, ramifié, saturé ou insaturé
  • L'amine est substituée par de petits groupes alkyle, par exemple CH 3

Antihistaminique.svg
X = N, R1 = R2 = petits groupes alkyle
X = C
X = CO

  • La chiralité à X peut augmenter à la fois la puissance et la sélectivité des récepteurs H1
  • Pour une puissance maximale, les deux cycles aromatiques doivent être orientés dans des plans différents
    • par exemple, le système de cycle tricyclique est légèrement plissé et les deux cycles aromatiques se situent dans des plans géométriques différents, ce qui confère au médicament une puissance très élevée.

Deuxième génération et troisième génération (sélective)

Deuxième génération

Les antihistaminiques H 1 de deuxième génération sont des médicaments plus récents qui sont beaucoup plus sélectifs pour les récepteurs H 1 périphériques par opposition aux récepteurs H 1 du système nerveux central et aux récepteurs cholinergiques. Cette sélectivité réduit considérablement la survenue d'effets indésirables médicamenteux, tels que la sédation, tout en procurant un soulagement efficace des conditions allergiques. La raison de leur sélectivité périphérique est que la plupart de ces composés sont zwitterioniques à pH physiologique (environ pH 7,4). En tant que tels, ils sont très polaires, ce qui signifie qu'ils sont moins susceptibles de traverser la barrière hémato-encéphalique et agissent principalement en dehors du système nerveux central. Cependant, certains antihistaminiques de deuxième génération, notamment la cétirizine , peuvent interagir avec les médicaments psychoactifs du SNC tels que le bupropion et les benzodiazépines .

Voici des exemples d'antihistaminiques systémiques de deuxième génération :

Voici des exemples d'antihistaminiques topiques de deuxième génération :

Troisième génération

Les antihistaminiques H 1 de troisième génération sont des antihistaminiques de deuxième génération étiquetés de manière informelle de troisième génération parce que l' énantiomère actif de la cétirizine (lévocétirizine) ou du métabolite loratadine et les dérivés de terfénadine (desloratadine et fexofénadine) des médicaments de deuxième génération sont censés avoir une efficacité accrue avec moins de réactions indésirables aux médicaments . La fexofénadine est associée à un risque plus faible d' arythmie cardiaque par rapport à la terfénadine.

Il existe une certaine controverse associée à l'utilisation du terme « antihistaminiques de troisième génération ».

Voici des exemples d'antihistaminiques systémiques de troisième génération :

Régulation

Hors cote

Les antagonistes des récepteurs H 1 qui sont approuvés pour la vente en vente libre , au moins aux États-Unis , sont les suivants.

Première génération

Commun/commercialisé :

Peu fréquent/arrêté :

Deuxième génération

Troisième génération

Les références

Liens externes