Tianeptine - Tianeptine
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| Donnée clinique | |
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| Appellations commerciales | Stablon, Coaxil, autres |
| Autres noms | S-1574 ; JNJ-39823277; TPI-1062 |
| AHFS / Drugs.com | Noms internationaux des médicaments |
| Voies d' administration |
Par la bouche |
| code ATC | |
| Statut légal | |
| Statut légal | |
| Données pharmacocinétiques | |
| Biodisponibilité | 99% |
| Liaison protéique | 95% |
| Métabolisme | Hépatique |
| Demi-vie d' élimination | 2,5 à 3 heures 4 à 9 heures ( personnes âgées ) |
| Excrétion |
Urine : 65% Fèces : 15% |
| Identifiants | |
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| Numero CAS | |
| CID PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| Tableau de bord CompTox ( EPA ) | |
| Carte d'information de l'ECHA |
100.131.750 100.069.844, 100.131.750 
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| Données chimiques et physiques | |
| Formule | C 21 H 25 Cl N 2 O 4 S |
| Masse molaire | 436,95 g·mol -1 |
| Modèle 3D ( JSmol ) | |
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  (qu'est-ce que c'est ?) (vérifier)
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La tianeptine , vendue entre autres sous les marques Stablon et Coaxil , est un antidépresseur atypique qui est principalement utilisé dans le traitement du trouble dépressif majeur , bien qu'il puisse également être utilisé pour traiter l' anxiété , l' asthme et le syndrome du côlon irritable .
Tianeptine a antidépresseurs et anxiolytiques effets avec un manque relatif de sédatif , anti - cholinergique , et cardiovasculaires effets secondaires . Il s'est avéré qu'il agit comme un agoniste atypique du récepteur -opioïde avec des effets cliniquement négligeables sur les récepteurs - et -opioïde .
La tianeptine a été découverte et brevetée par la Société française de recherche médicale dans les années 1960. Actuellement, la tianeptine est homologuée en France et fabriquée et commercialisée par les Laboratoires Servier SA ; il est également commercialisé dans un certain nombre d'autres pays européens sous le nom commercial Coaxil ainsi qu'en Asie (y compris Singapour ) et en Amérique latine sous le nom de Stablon et Tatinol, mais il n'est pas disponible en Australie , au Canada , en Nouvelle-Zélande , au Royaume-Uni ou les États-Unis .
Utilisations médicales
Dépression et anxiété
La tianeptine montre une efficacité contre les épisodes dépressifs graves ( dépression majeure ), comparable à l' amitriptyline , l' imipramine et la fluoxétine , mais avec significativement moins d' effets secondaires . Il s'est avéré plus efficace que la maprotiline dans un groupe de personnes souffrant de dépression et d'anxiété coexistantes. La tianeptine présente également des propriétés anxiolytiques importantes et est utile dans le traitement d'un éventail de troubles anxieux, y compris le trouble panique , comme en témoigne une étude dans laquelle ceux auxquels on a administré 35 % de CO 2 gazeux ( carbogène ) sous traitement par la paroxétine ou la tianeptine ont montré des effets anti-panique équivalents. Comme de nombreux antidépresseurs (y compris le bupropion , les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine , les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline , le moclobémide et de nombreux autres), il peut également avoir un effet bénéfique sur la cognition chez les personnes souffrant de dysfonctionnement cognitif induit par la dépression . Une étude réalisée en 2005 en Égypte a montré que la tianeptine était efficace chez les hommes souffrant de dépression et de dysfonction érectile .
La tianeptine s'est avérée efficace dans la dépression, chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson et dans le syndrome de stress post-traumatique pour lequel elle était aussi sûre et efficace que la fluoxétine et le moclobémide .
Autres utilisations
Un essai clinique comparant son efficacité et sa tolérance à l' amitriptyline dans le traitement du syndrome du côlon irritable a montré que la tianeptine était au moins aussi efficace que l'amitriptyline et produisait moins d'effets indésirables importants, tels que la bouche sèche et la constipation.
La tianeptine s'est avérée très efficace contre l' asthme . En août 1998, le Dr Fuad Lechin et ses collègues de l' Institut de médecine expérimentale de l'Université centrale du Venezuela à Caracas ont publié les résultats d'un essai contrôlé randomisé de 52 semaines sur des enfants asthmatiques ; les enfants des groupes ayant reçu de la tianeptine présentaient une forte diminution de l'évaluation clinique et une augmentation de la fonction pulmonaire. Deux ans plus tôt, ils avaient trouvé une association positive étroite entre la sérotonine libre dans le plasma et la sévérité de l'asthme chez les personnes symptomatiques. Comme la tianeptine était le seul agent connu à la fois pour réduire la sérotonine libre dans le plasma et pour améliorer l'absorption dans les plaquettes, ils ont décidé de l'utiliser pour voir si la réduction des niveaux de sérotonine libre dans le plasma aiderait. En novembre 2004, il y avait eu deux essais croisés en double aveugle contrôlés par placebo et une étude ouverte de moins de 25 000 personnes d'une durée de plus de sept ans, tous deux démontrant leur efficacité.
La tianeptine a également des effets anticonvulsivants et analgésiques , et un essai clinique en Espagne qui s'est terminé en janvier 2007 a montré que la tianeptine est efficace pour traiter la douleur due à la fibromyalgie . La tianeptine s'est avérée efficace avec des effets secondaires minimes dans le traitement du trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention .
Contre-indications
Les contre-indications connues sont les suivantes :
- Hypersensibilité à la tianeptine ou à l'un des excipients du comprimé.
Effets secondaires
Comparé à d'autres antidépresseurs tricycliques, il produit beaucoup moins d' effets cardiovasculaires, anticholinergiques (comme la bouche sèche ou la constipation), sédatifs et stimulants de l'appétit. Une revue récente a révélé qu'il faisait partie des antidépresseurs les plus susceptibles de provoquer une hépatotoxicité (lésions hépatiques), bien que les preuves à l'appui de cette préoccupation soient de qualité limitée. Contrairement aux autres antidépresseurs tricycliques, la tianeptine n'affecte pas la fonction cardiaque. Les agonistes des récepteurs -opioïdes peuvent parfois induire une euphorie , tout comme la tianeptine, parfois, à des doses élevées, bien au-dessus de la plage thérapeutique normale. La tianeptine peut également provoquer de graves symptômes de sevrage après une utilisation prolongée à fortes doses, ce qui doit inciter à une extrême prudence.
Par fréquence
Sources:
- Fréquent (>1 % de fréquence)
- Maux de tête (jusqu'à 18%)
- Vertiges (jusqu'à 10%)
- Insomnie/cauchemars (jusqu'à 20%)
- Somnolence (jusqu'à 10%)
- Bouche sèche (jusqu'à 20%)
- Constipation (jusqu'à 15%)
- La nausée
- Douleur abdominale
- Gain de poids (~3%)
- Agitation
- Anxiété/irritabilité
- Peu fréquent (fréquence de 0,1 à 1 %)
- Goût amer
- Flatulence
- Gastralgie
- Vision floue
- Douleurs musculaires
- Contractions ventriculaires prématurées
- mictionnels perturbations
- Palpitations
- Hypotension orthostatique
- Bouffées de chaleur
- Tremblement
- Rare (<0,1% fréquence)
- Hépatite
- Hypomanie
- Euphorie
- Modifications de l'ECG
- Prurit/réactions cutanées de type allergique
- Douleurs musculaires prolongées
- Fatigue générale
Pharmacologie
Pharmacodynamique
| Placer | K i (nM) | Espèce | Réf |
|---|---|---|---|
| MOR |
383–768 (K i ) 194 ( EC 50 ) |
Humain |
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| DOR | >10 000 (K i ) 37 400 ( EC 50 ) |
Humain |
|
| KOR | >10 000 (K i ) 100 000 ( EC 50 ) |
Humain |
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| SERT | >10 000 | Humain | |
| RAPPORTER | >10 000 | Humain | |
| DAT | >10 000 | Humain | |
| 5-HT 1A | >10 000 | Humain | |
| 5-HT 1B | >10 000 | Humain | |
| 5-HT 1D | >10 000 | Humain | |
| 5-HT 1E | >10 000 | Humain | |
| 5-HT 2A | >10 000 | Humain | |
| 5-HT 2B | >10 000 | Humain | |
| 5-HT 2C | >10 000 | Humain | |
| 5-HT 3 | >10 000 | Humain | |
| 5-HT 5A | >10 000 | Humain | |
| 5-HT 6 | >10 000 | Humain | |
| 5-HT 7 | >10 000 | Humain | |
| α 1A | >10 000 | Humain | |
| α 1B | >10 000 | Humain | |
| α 2A | >10 000 | Humain | |
| α 2B | >10 000 | Humain | |
| α 2C | >10 000 | Humain | |
| β 1 | >10 000 | Humain | |
| β 2 | >10 000 | Humain | |
| D 1 | >10 000 | Humain | |
| D 2 | >10 000 | Humain | |
| D 3 | >10 000 | Humain | |
| J 4 | >10 000 | Humain | |
| D 5 | >10 000 | Humain | |
| H 1 | >10 000 | Humain | |
| H 2 | >10 000 | Humain | |
| H 3 | >10 000 | Humain | |
| H 4 | >10 000 | Humain | |
| mAch | >10 000 | Humain | |
| σ 1 | >10 000 | Cochon d'Inde | |
| σ 2 | >10 000 | Rat | |
| je 1 | >10 000 | Humain | |
| Un 1 | >10 000 ( CE 50 ) | Humain | |
| VDCC | >10 000 | Humain | |
| Les valeurs sont K i (nM), sauf indication contraire. Plus la valeur est petite, plus le médicament interagit fortement avec le site. | |||
Agoniste atypique des récepteurs -opioïdes
En 2014, la tianeptine s'est avérée être un agoniste complet des récepteurs opi-opioïdes (MOR) utilisant des protéines humaines. Il s'est également avéré qu'il agissait comme un agoniste complet du récepteur -opioïde (DOR), bien qu'avec une puissance environ 200 fois inférieure. Les mêmes chercheurs ont par la suite découvert que le MOR était nécessaire pour les effets comportementaux aigus et chroniques de la tianeptine de type antidépresseur chez la souris et que son principal métabolite avait une activité similaire à celle d'un agoniste du MOR mais avec une demi-vie d'élimination beaucoup plus longue . De plus, bien que la tianeptine ait produit d'autres effets comportementaux de type opioïde tels que l' analgésie et la récompense , elle n'a pas entraîné de tolérance ou de sevrage . Les auteurs ont suggéré que la tianeptine pourrait agir comme un agoniste biaisé de la MOR et que cela pourrait être responsable de son profil atypique en tant qu'agoniste de la MOR. Cependant, certains rapports suggèrent que des effets de sevrage ressemblant à ceux d'autres médicaments opioïdes typiques (y compris, mais sans s'y limiter, la dépression, l'insomnie et les symptômes pseudo-grippaux) se manifestent après une utilisation prolongée d'une dose bien au-delà de la plage médicale. En plus de ses effets thérapeutiques, l'activation du MOR est probablement également responsable du potentiel d'abus de la tianeptine à des doses élevées bien au-dessus de la plage thérapeutique et du seuil d'efficacité normaux.
Lorsqu'elle est co-administrée avec la morphine, la tianeptine prévient la dépression respiratoire induite par la morphine sans altérer l'analgésie.
Modulation glutamatergique, neurotrophique et neuroplastique
La recherche suggère que la tianeptine produit ses effets antidépresseurs par l'altération et l'inhibition indirectes de l'activité des récepteurs du glutamate (c'est-à-dire les récepteurs AMPA et les récepteurs NMDA ) et la libération de BDNF , affectant à son tour la plasticité neuronale . Certains chercheurs émettent l'hypothèse que la tianeptine a un effet protecteur contre le remodelage neuronal induit par le stress . Il y a aussi une action sur les récepteurs NMDA et AMPA . Dans les modèles animaux, la tianeptine inhibe les changements pathologiques induits par le stress dans la neurotransmission glutamatergique dans l'amygdale et l'hippocampe. Il peut également faciliter la transduction du signal au niveau de la synapse associationnelle commissurale CA3 en modifiant l'état de phosphorylation des récepteurs du glutamate. Avec la découverte des effets antidépresseurs rapides et nouveaux de médicaments tels que la kétamine , beaucoup pensent que l'efficacité des antidépresseurs est liée à la promotion de la plasticité synaptique . Ceci peut être réalisé en régulant les systèmes d'acides aminés excitateurs qui sont responsables des changements dans la force des connexions synaptiques ainsi qu'en améliorant l' expression du BDNF , bien que ces résultats soient largement basés sur des études précliniques .
Stimulateur de recapture de la sérotonine
La tianeptine n'est plus étiquetée comme un antidépresseur sélectif de la recapture de la sérotonine (SSRE). La tianeptine s'est avérée se lier au même site allostérique sur le transporteur de la sérotonine (SERT) que les ATC conventionnels. Cependant, alors que les ATC conventionnels inhibent la recapture de la sérotonine par le SERT, la tianeptine semble l'améliorer. Cela semble être dû à la chaîne latérale unique d' acide aminé heptanoïque C3 de la tianeptine, qui, contrairement aux autres ATC, est censée verrouiller le SERT dans une conformation qui augmente l' affinité et la recapture ( V max ) de la sérotonine. A ce titre, la tianeptine agit comme un modulateur allostérique positif du SERT, ou comme un « activateur de la recapture de la sérotonine ».
Bien que la tianeptine n'ait à l'origine aucun effet in vitro sur la recapture, la libération ou la liaison aux récepteurs de la monoamine, lors d'une administration aiguë et répétée, la tianeptine a diminué les niveaux extracellulaires de sérotonine dans le cerveau du rat sans diminution de la libération de sérotonine, ce qui a conduit à une théorie de la tianeptine. améliorer la recapture de la sérotonine. L' énantiomère (-) est plus actif dans ce sens que l'énantiomère (+). Cependant, des études plus récentes ont montré que l'administration à long terme de tianeptine ne provoque aucune altération marquée (ni augmentation ni diminution) des niveaux extracellulaires de sérotonine chez le rat. Cependant, l'administration concomitante de tianeptine et de fluoxétine, un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, a inhibé l'effet de la tianeptine sur la potentialisation à long terme de la zone CA1 de l'hippocampe . Ceci est considéré comme un argument en faveur des effets opposés de la tianeptine et de la fluoxétine sur l'absorption de la sérotonine, bien qu'il ait été démontré que la fluoxétine peut être partiellement substituée à la tianeptine dans des études animales. Dans tous les cas, la recherche collective suggère qu'il est peu probable que la modulation directe du système sérotoninergique soit le mécanisme d'action sous-jacent aux effets antidépresseurs de la tianeptine.
D'autres actions
Tianeptine améliore légèrement la mésolimbique libération de dopamine et potentialise CNS D 2 et D 3 récepteurs . La tianeptine n'a aucune affinité pour le transporteur de la dopamine ou les récepteurs de la dopamine . CREB- TF (CREB, cAMP response element-binding protein) est un facteur de transcription cellulaire . Il se lie à certaines séquences d' ADN appelées éléments de réponse AMPc (CRE), augmentant ou diminuant ainsi la transcription des gènes . CREB a un rôle bien documenté dans la plasticité neuronale et la formation de la mémoire à long terme dans le cerveau. Le transcrit régulé par la cocaïne et les amphétamines, également connu sous le nom de CART , est une protéine neuropeptidique qui, chez l'homme, est codée par le gène CARTPT . CART semble avoir des rôles dans la récompense, l'alimentation, le stress, et il a les propriétés fonctionnelles d'un psychostimulant endogène . Tenant compte du fait que la production CART est régulée à la hausse par le CREB. On pourrait supposer qu'en raison du rôle central de la tianeptine dans le BDNF et la plasticité neuronale, ce CREB pourrait être la cascade de transcription à travers laquelle ce médicament améliore la libération mésolimbique de dopamine.
La recherche indique possible anticonvulsivant (anti-épileptique) et analgésique (antidouleur) l' activité de la tianeptine via la modulation en aval de l' adénosine A 1 récepteurs (comme les effets pourraient être expérimentalement bloqués par des antagonistes de ce récepteur). La tianpétine est également un faible inhibiteur de l'histone désacétylase et des analogues avec une puissance et une sélectivité accrues sont développés.
Pharmacocinétique
La biodisponibilité de la tianeptine est d'environ 99 %. Sa liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 95 %. Le métabolisme de la tianeptine est hépatique . Sa demi-vie d'élimination est de 2,5 à 3 heures. La demi-vie d'élimination a été augmentée à 4 à 9 heures chez les personnes âgées . Le médicament a un métabolite actif , avec une demi-vie d'élimination beaucoup plus longue d'environ 7,6 heures, conduisant à un état d'équilibre après environ une semaine. La tianeptine est excrétée à 65 % dans les urines et à 15 % dans les fèces .
Chimie
En termes de structure chimique , il est similaire aux antidépresseurs tricycliques (ATC), mais il a une pharmacologie significativement différente et des différences structurelles importantes, il n'est donc généralement pas groupé avec eux.
Analogiques
Bien que plusieurs composés apparentés soient divulgués dans le brevet original, aucune donnée d'activité n'est fournie et il n'était pas clair s'ils partagent les effets pharmacologiques uniques de la tianeptine. Des études plus récentes sur les relations structure-activité ont depuis été menées, fournissant des informations supplémentaires sur l'activité -opioïde, -opioïde et pharmacocinétique . Les dérivés où le substituant chlore aromatique est remplacé par du brome, de l'iode ou du méthylthio, et/ou la queue d'acide heptanoïque est remplacée par d'autres groupes tels que le 3-méthoxypropyle, présentent une activité des récepteurs opioïdes similaire ou accrue par rapport à la tianeptine elle-même. L'amineptine , le médicament le plus étroitement apparenté à avoir été largement étudié, est un inhibiteur de la recapture de la dopamine sans effet significatif sur les niveaux de sérotonine, ni activité agoniste opioïde. La tianeptinaline , analogue de la tianeptine, est un inhibiteur notable de l'HDAC de classe I.
Société et culture
Agrément et noms de marque
Les noms de marque incluent :
- Coaxil ( BG , CZ , EE , HU , LT , LV , PL , RO , RU , UA )
- Salymbra ( EE )
- Stablon ( AR , AT , BR , FR , IN , ID , MY , MX , PK , PT , SG , TH , TT , TR , VE )
- Tatinol ( NC )
- Tianeurax ( DE )
- Tynept (abandonné) ( IN )
- Zinosal ( ES )
Développement
Sous les noms de code JNJ-39823277 et TPI-1062, la tianeptine était auparavant en cours de développement pour le traitement du trouble dépressif majeur aux États-Unis et en Belgique . Les essais cliniques de phase I ont été achevés en Belgique et aux États-Unis en mai et juin 2009, respectivement. Pour des raisons peu claires, le développement de la tianeptine a été interrompu dans les deux pays en janvier 2012.
Les données du National Poison Data System des États-Unis sur la tianeptine ont montré une augmentation à l'échelle nationale des appels d'exposition à la tianeptine et des appels liés à l'abus et à la mauvaise utilisation au cours de la période 2014-2017.
Utilisation récréative
En 2001, Singapour Ministère de la Santé de la tianeptine restreint la prescription aux psychiatres en raison de son potentiel récréatif, en 2003, Bahreïn a classé une substance contrôlée en raison de rapports de plus en plus d'abus et de l' utilisation récréative.
Entre 1989 et 2004, 141 cas d'usage récréatif ont été recensés en France, soit une incidence de 1 à 3 cas pour 1000 personnes traitées par la tianeptine et 45 entre 2006 et 2011. La raison principale de l'usage récréatif est d'obtenir un effet anxiolytique. Selon Servier, l' arrêt du traitement par tianeptine est difficile, en raison de la possibilité de retrait des symptômes chez une personne. La gravité du sevrage dépend de la dose quotidienne, les doses élevées étant extrêmement difficiles à arrêter. La déclaration officielle de la DEA indique que les symptômes de sevrage chez l'homme entraînent généralement : agitation, nausées, vomissements, tachycardie, hypertension, diarrhée, tremblements et transpiration. De plus, il y a une augmentation marquée des appels aux centres antipoison liés à la tianeptine, un médicament semblable aux opioïdes, qui constitue un grave problème de santé publique. Ces données démontrent que l'abus de tianeptine augmente tout en contribuant à l'épidémie actuelle d'opioïdes.
En 2007, selon l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé , le fabricant de la tianeptine Servier a accepté de modifier l'étiquette du médicament, suite à des problèmes de dépendance.
La tianeptine a été injectée par voie intraveineuse par des toxicomanes en Russie . Ce mode d'administration provoquerait un effet semblable à celui des opioïdes et est parfois utilisé pour tenter de réduire les symptômes de sevrage des opioïdes . Les comprimés de tianeptine contiennent de la silice et ne se dissolvent pas complètement. Souvent , la solution n'est pas bien filtrée et les particules dans le fluide injecté bloquent les capillaires , entraînant une thrombose puis une nécrose sévère . Ainsi, en Russie, la tianeptine (vendue sous le nom de marque « Coaxil ») est une substance contrôlée de l'annexe III de la même liste que la majorité des benzodiazépines et des barbituriques .
Le 6 avril 2018, le Michigan est devenu le premier État américain à interdire la tianeptine sodique, la classant comme substance réglementée de l' annexe II . La programmation de la tianeptine sodique est effective depuis le 4 juillet 2018. Les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ont exprimé leur inquiétude quant au fait que la tianeptine puisse être un « risque émergent pour la santé publique », citant une augmentation des appels liés à l'exposition aux centres antipoison dans le États Unis. L'Alabama devrait l'interdire le 15 mars 2021.
Une revue de la littérature menée en 2018 a trouvé 25 articles impliquant 65 patients souffrant d'abus ou de dépendance à la tianeptine. Des données limitées ont montré qu'une majorité de patients étaient de sexe masculin et que l'âge variait de 19 à 67 ans. Les voies d'absorption comprenaient l'entrée par voie orale, intraveineuse et par insufflation. Dans les 15 cas de surdosage, 8 ingestions combinées avec au moins une autre substance, dont 3 ont entraîné la mort. Six décès supplémentaires sont signalés impliquant la tianeptine (ce qui en fait 9 au total). Dans ce rapport, la quantité de tianeptine utilisée allait de 50 mg/jour à 10 g/jour par voie orale.
Le 13 mars 2020, avec un décret approuvé par le ministre de la Santé, l' Italie est devenue le premier pays européen à interdire la tianeptine en la considérant comme une substance contrôlée de classe I.