Alkynylation - Alkynylation
L'alkynylation est une réaction d'addition en synthèse organique où un alcyne terminal s'ajoute à un groupe carbonyle pour former un alcool α - alcynylique . Lorsque l'acétylure est formé à partir d' acétylène , la réaction donne un alcool a- éthynylique . Ce processus est souvent appelé éthynylation . Un tel processus implique souvent des intermédiaires d' acétylure métallique
Portée
La principale réaction d'intérêt consiste à ajouter l'acétylène à une cétone ou un aldéhyde:
- RCOR '+ HC≡CR "→ RR'C (OH) C≡CR"
La réaction se déroule avec rétention de la triple liaison . Pour les aldéhydes et les cétones asymétriques, le produit est chiral, d'où l'intérêt pour les variantes asymétriques. Ces réactions impliquent invariablement des intermédiaires métal- acétylure .
Cette réaction a été découverte par le chimiste John Ulric Nef en 1899 alors qu'il expérimentait des réactions de sodium élémentaire , de phénylacétylène et d' acétophénone . Pour cette raison, la réaction est parfois appelée synthèse Nef . Parfois, cette réaction est appelée à tort réaction Nef, un nom plus souvent utilisé pour décrire une réaction différente (voir réaction Nef ). Le chimiste Walter Reppe a inventé le terme éthynylation au cours de ses travaux sur les composés d'acétylène et de carbonyle.
Dans la réaction suivante ( schéma 1 ), le proton alcyne du propiolate d'éthyle est déprotoné par du n- butyllithium à -78 ° C pour former du propiolate d'éthyle de lithium auquel de la cyclopentanone est ajoutée pour former un alcoolate de lithium . De l'acide acétique est ajouté pour éliminer le lithium et libérer l'alcool libre.
Modifications
Plusieurs modifications des réactions d'alcynylation sont connues:
- Dans la synthèse Arens – Van Dorp, le composé éthoxyacétylène est converti en un réactif de Grignard et mis à réagir avec une cétone , le produit de la réaction est un alcool propargylique .
- La modification Isler est une modification de la synthèse Arens – Van Dorp où l'éthoxyacétylène est remplacé par le β- chlorovinyl éther et l'amide de lithium .
Variantes catalytiques
Les alcynylations, y compris la variété asymétrique, ont été développées sous forme de réactions catalysées par un métal.
Les usages
L'alkynylation trouve une utilisation dans la synthèse de produits pharmaceutiques , en particulier dans la préparation d' hormones stéroïdes . Par exemple, l'éthynylation des 17-cétostéroïdes produit d'importants médicaments contraceptifs appelés progestatifs . Les exemples incluent des médicaments tels que la noréthistérone , l' éthistérone et le lynestrenol . L'hydrogénation de ces composés produit des stéroïdes anabolisants avec une biodisponibilité orale , comme la noréthandrolone .
L'alkynylation est utilisée pour préparer des produits chimiques de base tels que l'alcool propargylique , le butynediol , le 2-méthylbut-3-yn-2-ol (un précurseur d' isoprènes comme la vitamine A ), le 3-hexyne-2,5-diol (un précurseur du furaneol ) et la 2-méthyl-2-heptén-6-one (un précurseur du linalol ).
Conditions de réaction
Pour les réactions stoechiométriques impliquant des acétylures de métaux alcalins ou alcalino-terreux, le traitement de la réaction nécessite la libération de l'alcool. Pour réaliser cette hydrolyse, des acides aqueux sont souvent employés.
- RR'C (ONa) C≡CR "+ CH 3 COOH → RR'C (OH) C≡CR" + CH 3 COONa
Les solvants courants pour la réaction comprennent les éthers , les acétals , le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde .
Variations
Réactifs de Grignard
Les réactifs Grignard d'acétylène ou d'alkynes peuvent être utilisés pour effectuer des alcynylations sur des composés susceptibles de réactions de polymérisation via des intermédiaires énolates . Cependant, le remplacement du lithium par des acétylures de sodium ou de potassium donne des résultats similaires, donnant souvent à cette voie peu d'avantage par rapport à la réaction conventionnelle.
Réaction Favorskii
La réaction Favorskii est un autre ensemble de conditions de réaction, qui consiste à pré - réaction de l' acétylène avec un métal alcalin de l' hydroxyde tel que KOH. La réaction se déroule par équilibres , ce qui rend la réaction réversible :
- HC≡CH + KOH ⇌ HC≡CK + H 2 O
- RR'C = O + HC≡CK ⇌ RR'C (OK) C≡CH
Pour surmonter cette réversibilité, la réaction utilise souvent un excès de base pour piéger l'eau sous forme d' hydrates .
Chimie Reppe
Le chimiste Walter Reppe a été le pionnier des éthynylations catalytiques à l'échelle industrielle utilisant de l'acétylène avec des acétylures de métaux alcalins et de cuivre (I) :
Ces réactions sont utilisées pour fabriquer de l'alcool propargylique et du butynediol . Les acétylures de métaux alcalins, qui sont souvent plus efficaces pour les additions de cétones, sont utilisés pour produire du 2-méthyl-3-butyn-2-ol à partir d'acétylène et d' acétone .