Phénylcétonurie - Phenylketonuria

Phénylcétonurie
Autres noms	Déficit en phénylalanine hydroxylase, déficit en PAH, maladie de Følling
Phénylalanine
Spécialité	Génétique médicale , pédiatrie
Symptômes	Sans traitement déficience intellectuelle , convulsions , troubles du comportement, troubles mentaux , odeur de moisi
Début habituel	À la naissance
Les types	Classique, variante
Causes	Génétique ( autosomique récessif )
Méthode de diagnostic	Programmes de dépistage néonatal dans de nombreux pays
Traitement	Régime pauvre en aliments contenant de la phénylalanine; suppléments spéciaux
Des médicaments	Dichlorhydrate de saproptérine , pegvaliase
Pronostic	Santé normale avec traitement
La fréquence	~1 nouveau-né sur 12 000

La phénylcétonurie ( PCU ) est une erreur innée du métabolisme qui entraîne une diminution du métabolisme de l' acide aminé phénylalanine . Non traitée, la PCU peut entraîner une déficience intellectuelle , des convulsions , des problèmes de comportement et des troubles mentaux . Cela peut également entraîner une odeur de moisi et une peau plus claire. Un bébé né d'une mère qui a une PCU mal traitée peut avoir des problèmes cardiaques, une petite tête et un faible poids à la naissance .

La phénylcétonurie est une maladie génétique héritée des parents d'une personne. Elle est due à des mutations du gène PAH , qui entraînent de faibles niveaux de l' enzyme phénylalanine hydroxylase . Cela entraîne l'accumulation de phénylalanine alimentaire à des niveaux potentiellement toxiques. Il est autosomique récessif , ce qui signifie que les deux copies du gène doivent être mutées pour que la maladie se développe. Il existe deux types principaux, la PCU classique et la PCU variante, selon qu'il reste une fonction enzymatique. Ceux qui ont une copie d'un gène muté ne présentent généralement pas de symptômes. De nombreux pays ont des programmes de dépistage néonatal de la maladie.

Le traitement repose sur un régime (1) pauvre en aliments contenant de la phénylalanine et (2) comprenant des suppléments spéciaux. Les bébés devraient utiliser une formule spéciale avec une petite quantité de lait maternel . Le régime doit commencer le plus tôt possible après la naissance et se poursuivre à vie. Les personnes diagnostiquées précocement et qui suivent un régime alimentaire strict peuvent avoir une santé et une durée de vie normales . L'efficacité est contrôlée par des tests sanguins périodiques. Le médicament dichlorhydrate de saproptérine peut être utile dans certains cas.

La phénylcétonurie touche environ 1 bébé sur 12 000. Les hommes et les femmes sont touchés de la même manière. La maladie a été découverte en 1934 par Ivar Asbjørn Følling , avec l'importance de l'alimentation déterminée en 1953. La thérapie génique , bien que prometteuse, nécessite beaucoup plus d'études à partir de 2014.

Signes et symptômes

Tête anormalement petite (microcéphalie)

La PCU non traitée peut entraîner une déficience intellectuelle , des convulsions , des problèmes de comportement et des troubles mentaux . Cela peut également entraîner une odeur de moisi et une peau plus claire. Un bébé né d'une mère qui a une PCU mal traitée peut avoir des problèmes cardiaques, une petite tête et un faible poids à la naissance .

Parce que le corps de la mère est capable de décomposer la phénylalanine pendant la grossesse, les nourrissons atteints de PCU sont normaux à la naissance. La maladie n'est pas détectable par examen physique à ce moment-là, car aucun dommage n'a encore été fait. Le dépistage néonatal est effectué pour détecter la maladie et initier le traitement avant que des dommages ne soient causés. L'échantillon de sang est généralement prélevé par une piqûre au talon , généralement effectuée 2 à 7 jours après la naissance. Ce test peut révéler des niveaux élevés de phénylalanine après un ou deux jours d'alimentation normale du nourrisson.

Si un enfant n'est pas diagnostiqué lors du test de dépistage néonatal de routine et qu'un régime pauvre en phénylalanine n'est pas introduit, les taux de phénylalanine dans le sang augmenteront avec le temps. Des niveaux toxiques de phénylalanine (et des niveaux insuffisants de tyrosine) peuvent interférer avec le développement du nourrisson d'une manière qui a des effets permanents. La maladie peut se présenter cliniquement avec des convulsions , une hypopigmentation (cheveux et peau excessivement clairs) et une « odeur de moisi » dans la sueur et l'urine du bébé (due au phénylacétate , un acide carboxylique produit par l'oxydation de la phénylcétone). Dans la plupart des cas, un test répété doit être effectué à environ deux semaines d'âge pour vérifier le test initial et découvrir toute phénylcétonurie qui n'a pas été initialement détectée.

Les enfants non traités n'atteignent souvent pas les premières étapes du développement, développent une microcéphalie et présentent une altération progressive de la fonction cérébrale. L'hyperactivité , les anomalies de l' EEG , les convulsions et les troubles d' apprentissage graves sont des problèmes cliniques majeurs plus tard dans la vie. Une odeur caractéristique « de moisi ou de souris » sur la peau, ainsi qu'une prédisposition à l' eczéma , persistent toute la vie en l'absence de traitement.

Les dommages causés au cerveau si la PCU n'est pas traitée pendant les premiers mois de la vie ne sont pas réversibles. Il est essentiel de contrôler très soigneusement le régime alimentaire des nourrissons atteints de PCU afin que le cerveau ait la possibilité de se développer normalement. Les enfants atteints qui sont détectés à la naissance et traités sont beaucoup moins susceptibles de développer des problèmes neurologiques ou d'avoir des convulsions et une déficience intellectuelle (bien que de tels troubles cliniques soient toujours possibles, notamment l'asthme, l'eczéma, l'anémie, la prise de poids, l'insuffisance rénale, l'ostéoporose, la gastrite, l'œsophage et insuffisance rénale, calculs rénaux et hypertension). De plus, les troubles dépressifs majeurs surviennent 230 % plus que les témoins ; les étourdissements et les vertiges surviennent 180% plus haut; les cardiopathies ischémiques chroniques, l'asthme, le diabète et la gastro-entérite sont 170 % plus élevés ; et le stress et les troubles d'adaptation sont 160% plus élevés. En général, cependant, les résultats pour les personnes traitées pour la PCU sont bons. Les personnes traitées peuvent n'avoir aucun problème physique, neurologique ou de développement détectable.

La génétique

Phénylcétonurie est héritée dans une transmission autosomique récessive mode

La PCU est une maladie génétique métabolique autosomique récessive . En tant que trouble autosomique récessif, deux allèles PCU sont nécessaires pour qu'un individu ressente les symptômes de la maladie. Pour qu'un enfant hérite de la PCU, la mère et le père doivent avoir et transmettre le gène défectueux. Si les deux parents sont porteurs de la PCU, il y a 25 % de chances qu'un enfant naisse avec la maladie, 50 % de chances que l'enfant soit porteur et 25 % de chances que l'enfant ne se développe ni ne soit porteur. pour la maladie.

PKU est caractérisé par homozygotes ou hétérozygotes composites mutations dans le gène de l'enzyme hépatique phénylalanine hydroxylase (PAH), la rendant non fonctionnel. Cette enzyme est nécessaire pour métaboliser l'acide aminé phénylalanine (Phe) en acide aminé tyrosine (Tyr). Lorsque l'activité des HAP est réduite, la phénylalanine s'accumule et est convertie en phénylpyruvate (également connu sous le nom de phénylcétone), qui peut être détecté dans l' urine .

Les porteurs d'un seul allèle PCU ne présentent pas de symptômes de la maladie mais semblent être protégés dans une certaine mesure contre la toxine fongique ochratoxine A . Ceci explique la persistance de l'allèle dans certaines populations en ce qu'il confère un avantage sélectif — en d'autres termes, être hétérozygote est avantageux .

Le gène PAH est situé sur le chromosome 12 dans les bandes 12q22-q24.2. En 2000, environ 400 mutations causant la maladie avaient été trouvées dans le gène de l'HTAP. C'est un exemple d' hétérogénéité génétique allélique .

Physiopathologie

Lorsque la phénylalanine (Phe) ne peut pas être métabolisée par le corps, un régime alimentaire typique qui serait sain pour les personnes sans PCU provoque une accumulation anormalement élevée de Phe dans le sang, ce qui est toxique pour le cerveau. Si elles ne sont pas traitées (et souvent même pendant le traitement), les complications de la PCU comprennent une déficience intellectuelle sévère, des anomalies des fonctions cérébrales, une microcéphalie, des troubles de l'humeur, un fonctionnement moteur irrégulier et des problèmes de comportement tels que le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité , ainsi que des symptômes physiques tels qu'un odeur de « moisi », eczéma et coloration inhabituellement claire de la peau et des cheveux.

PCU classique

La PCU classique et ses formes moins sévères « PCU légère » et « hyperphénylalaninémie légère » sont causées par un gène muté de l' enzyme phénylalanine hydroxylase (PAH), qui convertit l'acide aminé phénylalanine (« Phe ») en d'autres composés essentiels dans le corps , en particulier la tyrosine. La tyrosine est un acide aminé conditionnellement essentiel pour les patients atteints de PCU, car sans HAP, elle ne peut pas être produite dans le corps par la dégradation de la phénylalanine. La tyrosine est nécessaire à la production de neurotransmetteurs comme l'épinéphrine, la norépinéphrine et la dopamine.

Le déficit en PAH provoque un éventail de troubles, dont la phénylcétonurie classique (PCU) et l'hyperphénylalaninémie légère (également appelée « hyperphé » ou « HPA légère »), une accumulation moins grave de phénylalanine. Par rapport aux patients PCU classiques, les patients atteints d'« hyperphé » ont une plus grande activité enzymatique de l'HTAP et sont capables de tolérer de plus grandes quantités de phénylalanine dans leur alimentation. Sans intervention diététique, les patients atteints d'HAP légère ont des taux sanguins de Phe plus élevés que ceux dont l'activité d'HAP est normale. Il n'existe actuellement aucun consensus international sur la définition de l'HPA légère, mais elle est le plus souvent diagnostiquée à des taux sanguins de Phe compris entre 2 et 6 mg/dL.

La phénylalanine est un gros acide aminé neutre (LNAA). Les LNAA sont en compétition pour le transport à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) via le grand transporteur d'acides aminés neutres (LNAAT). Si la phénylalanine est en excès dans le sang, elle saturera le transporteur. Des niveaux excessifs de phénylalanine ont tendance à diminuer les niveaux d'autres LNAA dans le cerveau. Comme ces acides aminés sont nécessaires à la synthèse des protéines et des neurotransmetteurs, l'accumulation de Phe entrave le développement du cerveau , provoquant une déficience intellectuelle .

Des recherches récentes suggèrent que les troubles neurocognitifs, psychosociaux, la qualité de vie, la croissance, la nutrition, la pathologie osseuse sont légèrement sous-optimaux même pour les patients qui sont traités et maintiennent leurs niveaux de Phe dans la plage cible, si leur alimentation n'est pas complétée par d'autres acides aminés.

La PCU classique affecte la myélinisation et les voies de la substance blanche chez les nourrissons non traités ; cela peut être une cause majeure de problèmes neurologiques associés à la phénylcétonurie. Des différences dans le développement de la substance blanche sont observables avec l'imagerie par résonance magnétique . Des anomalies de la matière grise peuvent également être détectées, notamment dans le cortex moteur et prémoteur, le thalamus et l'hippocampe.

Il a été récemment suggéré que la PCU pourrait ressembler à des maladies amyloïdes , telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, en raison de la formation d'assemblages toxiques de type amyloïde de phénylalanine.

D'autres mutations non PAH peuvent également causer la PCU.

Hyperphénylalaninémie déficiente en tétrahydrobioptérine

Une forme plus rare d'hyperphénylalaninémie est le déficit en tétrahydrobioptérine , qui survient lorsque l'enzyme PAH est normale, et un défaut est trouvé dans la biosynthèse ou le recyclage du cofacteur tétrahydrobioptérine (BH ₄ ). La BH ₄ est nécessaire à la bonne activité de l'enzyme PAH, et cette coenzyme peut être complétée comme traitement. Ceux qui souffrent de cette forme d'hyperphénylalaninémie peuvent avoir une carence en tyrosine (qui est créée à partir de la phénylalanine par l'HTAP), auquel cas le traitement consiste en une supplémentation en tyrosine pour tenir compte de cette carence.

Les niveaux de dopamine peuvent être utilisés pour faire la distinction entre ces deux types. La tétrahydrobioptérine est nécessaire pour convertir Phe en Tyr et est nécessaire pour convertir Tyr en L-DOPA via l'enzyme tyrosine hydroxylase . La L-DOPA, à son tour, est convertie en dopamine . De faibles niveaux de dopamine entraînent des niveaux élevés de prolactine . En revanche, dans la PCU classique (sans implication de la dihydrobioptérine), les taux de prolactine seraient relativement normaux.

La carence en tétrahydrobioptérine peut être causée par des défauts de quatre gènes. Ils sont connus sous le nom de HPABH4A, HPABH4B, HPABH4C et HPABH4D.

Voies métaboliques

Physiopathologie de la phénylcétonurie, qui est due à l'absence de phénylalanine hydroxylase fonctionnelle (sous-type classique) ou d'enzymes fonctionnelles pour le recyclage de la tétrahydrobioptérine (nouveau sous-type variant) utilisées dans la première étape de la voie métabolique.

L'enzyme phénylalanine hydroxylase convertit normalement l' acide aminé phénylalanine en acide aminé tyrosine . Si cette réaction n'a pas lieu, la phénylalanine s'accumule et la tyrosine est déficiente. Un excès de phénylalanine peut être métabolisé en phénylcétones par la voie mineure, une voie de transaminase avec le glutamate . Les métabolites comprennent le phénylacétate , le phénylpyruvate et la phénéthylamine . Des taux élevés de phénylalanine dans le sang et la détection de phénylcétones dans l'urine sont diagnostiques, mais la plupart des patients sont diagnostiqués via le dépistage néonatal.

Dépistage

Le sang est prélevé sur un bébé de deux semaines pour tester la phénylcétonurie

La PCU est couramment incluse dans le panel de dépistage néonatal de nombreux pays, avec des techniques de détection variées. La plupart des bébés dans les pays développés sont dépistés pour la PCU peu de temps après la naissance. Le dépistage de la PCU se fait par un test d'inhibition bactérienne ( test de Guthrie ), des tests immunologiques utilisant une détection fluorométrique ou photométrique, ou une mesure des acides aminés par spectrométrie de masse en tandem (MS/MS). Les mesures effectuées à l'aide de MS/MS déterminent la concentration de Phe et le rapport de Phe à la tyrosine , le rapport sera élevé en PCU.

Traitement

La PCU n'est pas curable. Cependant, si la PCU est diagnostiquée suffisamment tôt, un nouveau-né atteint peut grandir avec un développement cérébral normal en gérant et en contrôlant les niveaux de phénylalanine («Phe») par le biais d'un régime ou d'une combinaison de régime et de médicaments.

Diète

Les personnes qui suivent le traitement diététique prescrit dès la naissance peuvent (mais pas toujours) ne présenter aucun symptôme. Leur PCU ne serait détectable que par un test sanguin. Les gens doivent suivre un régime spécial pauvre en Phe pour un développement optimal du cerveau. Puisque la Phe est nécessaire à la synthèse de nombreuses protéines, elle est nécessaire à une croissance appropriée, mais les niveaux doivent être strictement contrôlés.

Pour les personnes qui ne souffrent pas de phénylcétonurie, l'ensemble de l'Institute of Medicine des États-Unis a recommandé au moins 33 mg/kg de poids corporel/jour de phénylalanine plus tyrosine pour les adultes de 19 ans et plus. Pour les personnes atteintes de PCU, une recommandation pour les enfants jusqu'à l'âge de 10 ans est de 200 à 500 mg/j ; pour les enfants plus âgés et les adultes en dessous de 600 mg/jour. L'emplacement dans l'intervalle dépend du poids corporel et de l'âge, ainsi que de la surveillance de la concentration sanguine.

Les plages de santé optimales (ou "plages cibles") sont comprises entre 120 et 360 μmol/L ou de manière équivalente 2 à 6 mg/dL. Ceci doit être réalisé de manière optimale pendant au moins les 10 premières années, pour permettre au cerveau de se développer normalement.

Le régime alimentaire nécessite de restreindre ou d'éliminer les aliments riches en Phe, tels que le soja , les blancs d'œufs , les crevettes , la poitrine de poulet , la spiruline , le cresson , le poisson , les noix , les écrevisses , le homard , le thon , la dinde , les légumineuses et le fromage cottage faible en gras . Les féculents, comme les pommes de terre et le maïs sont généralement acceptables en quantités contrôlées, mais la quantité de Phe consommée à partir de ces aliments doit être surveillée. Un régime sans maïs peut être prescrit dans certains cas. Un journal alimentaire est généralement tenu pour enregistrer la quantité de Phe consommée à chaque repas, collation ou boisson. Un système "d'échange" peut être utilisé pour calculer la quantité de Phe dans un aliment à partir de la teneur en protéines identifiée sur une étiquette d'information nutritionnelle. Des substituts d'«aliments médicaux» à faible teneur en protéines sont souvent utilisés à la place du pain , des pâtes et d'autres aliments à base de céréales normaux , qui contiennent une quantité importante de Phe. De nombreux fruits et légumes sont plus faibles en Phe et peuvent être consommés en plus grande quantité. Les nourrissons peuvent toujours être allaités pour fournir tous les avantages du lait maternel, mais la quantité doit également être surveillée et une supplémentation pour les nutriments manquants sera nécessaire. L'édulcorant aspartame , présent dans de nombreux aliments diététiques et boissons gazeuses, doit également être évité, car l'aspartame contient de la phénylalanine.

Différentes personnes peuvent tolérer différentes quantités de Phe dans leur alimentation. Des tests sanguins réguliers sont utilisés pour déterminer les effets de l'apport alimentaire en Phe sur le niveau de Phe dans le sang.

Compléments alimentaires

Des formules supplémentaires de « substitut de protéines » sont généralement prescrites aux personnes atteintes de PCU (à partir de la petite enfance) pour fournir les acides aminés et autres nutriments nécessaires qui feraient autrement défaut dans un régime pauvre en phénylalanine. La tyrosine, qui est normalement dérivée de la phénylalanine et qui est nécessaire au fonctionnement normal du cerveau, est généralement complétée. La consommation de formules de substituts de protéines peut en fait réduire les niveaux de phénylalanine, probablement parce qu'elle empêche le processus de catabolisme des protéines de libérer la Phe stockée dans les muscles et d'autres tissus dans le sang. De nombreux patients atteints de PCU ont leurs niveaux de Phe les plus élevés après une période de jeûne (comme la nuit), car le jeûne déclenche le catabolisme. Un régime pauvre en phénylalanine mais ne comprenant pas de substituts protéiques peut également ne pas abaisser les taux sanguins de Phe, car un régime alimentaire insuffisant sur le plan nutritionnel peut également déclencher un catabolisme. Pour toutes ces raisons, la formule de prescription est un élément important du traitement des patients atteints de PCU classique.

Les preuves soutiennent la supplémentation alimentaire avec de gros acides aminés neutres (LNAA). Les LNAA (par exemple leu , tyr , trp , met , his , ile , val , thr ) peuvent entrer en compétition avec phe pour des protéines porteuses spécifiques qui transportent les LNAA à travers la muqueuse intestinale dans le sang et à travers la barrière hémato-encéphalique dans le cerveau. Son utilisation est limitée aux États-Unis en raison de son coût, mais est disponible dans la plupart des pays dans le cadre d'un régime pauvre en protéines / PHE pour remplacer les nutriments manquants.

Une autre stratégie thérapeutique intéressante est le glycomacropeptide de caséine (CGMP), qui est un peptide de lait naturellement exempt de Phe sous sa forme pure. acides. Le fait que le CGMP soit un peptide garantit que le taux d'absorption de ses acides aminés est prolongé par rapport aux acides aminés libres et entraîne ainsi une meilleure rétention des protéines et une satiété accrue par rapport aux acides aminés libres. Un autre avantage important du CGMP est que le goût est considérablement amélioré lorsque le CGMP remplace une partie des acides aminés libres, ce qui peut aider à assurer une meilleure conformité au régime PKU.

De plus, le CGMP contient une grande quantité de LNAA réduisant la Phe, ce qui représente environ 41 g pour 100 g de protéine et aidera donc à maintenir les niveaux plasmatiques de Phe dans la plage cible.

Substituts enzymatiques

En 2018, la FDA a approuvé un substitut enzymatique appelé pegvaliase qui métabolise la phénylalanine. Il s'adresse aux adultes mal pris en charge par les autres traitements.

La tétrahydrobioptérine (BH4) (un cofacteur de l' oxydation de la phénylalanine) prise par voie orale peut réduire les taux sanguins de cet acide aminé chez certaines personnes.

Mères

Pour les femmes atteintes de PCU, il est important pour la santé de leurs enfants de maintenir de faibles niveaux de Phe avant et pendant la grossesse. Bien que le fœtus en développement ne soit porteur que du gène de la PCU, l'environnement intra-utérin peut contenir des niveaux très élevés de phénylalanine, qui peut traverser le placenta. L'enfant peut développer une cardiopathie congénitale, un retard de croissance, une microcéphalie et une déficience intellectuelle en conséquence. Les femmes affectées par la PCU elles-mêmes ne courent aucun risque de complications supplémentaires pendant la grossesse.

Dans la plupart des pays, il est conseillé aux femmes atteintes de PCU qui souhaitent avoir des enfants de réduire leur taux sanguin de Phe (généralement entre 2 et 6 mg/dL) avant de devenir enceintes et de contrôler soigneusement leurs taux tout au long de la grossesse. Cela passe par la réalisation de prises de sang régulières et le respect très strict d'un régime alimentaire, en général suivi au quotidien par un diététicien spécialiste du métabolisme. Dans de nombreux cas, lorsque le foie du fœtus commence à se développer et à produire normalement de l'HTAP, les taux sanguins de Phe de la mère chutent, ce qui nécessite un apport accru pour rester dans la plage de sécurité de 2 à 6 mg/dL. En conséquence, l'apport quotidien de Phe de la mère peut doubler voire tripler d'ici la fin de la grossesse. Lorsque les taux sanguins de Phe maternel tombent en dessous de 2 mg/dL, des rapports anecdotiques indiquent que les mères peuvent souffrir d'effets indésirables, notamment des maux de tête, des nausées, une perte de cheveux et un malaise général. Lorsque de faibles taux de phénylalanine sont maintenus pendant toute la durée de la grossesse, il n'y a pas de risque élevé de malformations congénitales par rapport à un bébé né d'une mère non-PCU.

Épidémiologie

Le nombre moyen de nouveaux cas de PCU varie selon les populations humaines. Aux États-Unis, les Caucasiens sont touchés à un taux de 1 sur 10 000. La Turquie a le taux documenté le plus élevé au monde, avec 1 naissance sur 2 600, tandis que des pays comme la Finlande et le Japon ont des taux extrêmement bas avec moins d'un cas de PCU sur 100 000 naissances. Une étude de 1987 en Slovaquie rapporte une population rom avec une incidence extrêmement élevée de PCU (un cas sur 40 naissances) en raison de la consanguinité extensive. C'est le problème métabolique des acides aminés le plus courant au Royaume-Uni.

Histoire

Avant que les causes de la PCU ne soient comprises, la PCU provoquait une invalidité grave chez la plupart des personnes ayant hérité des mutations pertinentes. L'auteure lauréate du prix Nobel et Pulitzer, Pearl S. Buck, avait une fille nommée Carol qui vivait avec la PCU avant que le traitement ne soit disponible, et a écrit un compte rendu de ses effets dans un livre intitulé L'enfant qui n'a jamais grandi. De nombreux patients atteints de PCU non traités nés avant le dépistage généralisé des nouveau-nés sont encore en vie, en grande partie dans des maisons/institutions pour personnes à charge.

La phénylcétonurie a été découverte par le médecin norvégien Ivar Asbjørn Følling en 1934 lorsqu'il a remarqué que l'hyperphénylalaninémie (HPA) était associée à une déficience intellectuelle. En Norvège, ce trouble est connu sous le nom de maladie de Følling, du nom de son découvreur. Følling a été l'un des premiers médecins à appliquer une analyse chimique détaillée à l'étude de la maladie.

En 1934, au Rikshospitalet , Følling vit une jeune femme nommée Borgny Egeland. Elle avait deux enfants, Liv et Dag, qui étaient normaux à la naissance mais ont développé par la suite une déficience intellectuelle. Quand Dag avait environ un an, la mère a remarqué une forte odeur dans son urine. Følling a obtenu des échantillons d'urine des enfants et, après de nombreux tests, il a découvert que la substance causant l'odeur dans l'urine était l'acide phénylpyruvique. Les enfants, a-t-il conclu, présentaient un excès d'acide phénylpyruvique dans les urines, maladie qui a été appelée phénylcétonurie (PCU).

Son analyse minutieuse de l'urine des deux frères et sœurs touchés l'a amené à demander à de nombreux médecins près d'Oslo de tester l'urine d'autres patients touchés. Cela a conduit à la découverte de la même substance qu'il avait trouvée chez huit autres patients. Il a effectué des tests et trouvé des réactions qui ont donné naissance au benzaldéhyde et à l'acide benzoïque , ce qui l'a amené à conclure que le composé contenait un cycle benzénique. D'autres tests ont montré que le point de fusion était le même que celui de l' acide phénylpyruvique , ce qui indiquait que la substance se trouvait dans l'urine.

En 1954, Horst Bickel , Evelyn Hickmans et John Gerrard ont publié un article décrivant comment ils ont créé un régime pauvre en phénylalanine et le patient s'est rétabli. Bickel, Gerrard et Hickmans ont reçu la médaille John Scott en 1962 pour leur découverte.

La PCU a été la première maladie à être diagnostiquée de manière systématique grâce à un dépistage néonatal généralisé . Robert Guthrie a introduit le test de dépistage néonatal de la PCU au début des années 1960. Sachant que la PCU pouvait être détectée avant que les symptômes ne soient évidents et le traitement initié, le dépistage a été rapidement adopté dans le monde entier. L'Irlande a été le premier pays à introduire un programme national de dépistage en février 1966, l'Autriche a également commencé le dépistage en 1966 et l'Angleterre en 1968.

En 2017, les lignes directrices européennes ont été publiées. Ils ont été réclamés par les organisations de patients telles que la Société européenne pour la phénylcétonurie et les troubles apparentés traités comme la phénylcétonurie . Ils ont reçu un accueil critique.

Étymologie et prononciation

Le mot phénylcétonurie utilisations combinant les formes de phényl + cétone + -uria ; il est prononcé / ˌ f i n aɪ l ˌ k i t ə nj ʊər i ə , ˌ f ɛ n -, - n ɪ l -, - n əl -, - t oʊ - / .

Recherche

D'autres thérapies sont actuellement à l'étude, dont la thérapie génique .

Biomarin mène actuellement des essais cliniques pour étudier le PEG-PAL (PEGylated recombinant phenylalanine ammonia lyase ou « PAL ») est une thérapie de substitution enzymatique dans laquelle l'enzyme PAH manquante est remplacée par une enzyme analogue qui décompose également la Phe. PEG-PAL est maintenant en phase 2 de développement clinique.

Voir également

• Hyperphénylalanémie
• Lofenalac
• Déficit en tétrahydrobioptérine
• Fleurs pour Algernon , qui met en scène un personnage atteint de phénylcétonurie

Les références

Liens externes

• Phénylcétonurie à Curlie